文|仪美尚

9月7日，中检院化妆品评价中心发布关于公开征求《免疫毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》（下称“免疫毒性试验意见稿”）、《毒代动力学试验技术指导原则（征求意见稿）》（下称“毒代动力学试验意见稿”）和《生殖发育毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》（下称“生殖发育毒性试验意见稿）”3项技术指导原则，及其起草说明等意见的通知。

中检院指出，三则征求意见稿的发布，是为了进一步完善化妆品技术标准，规范和指导化妆品及新原料的安全评价工作，是根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》等相关法规和配套文件要求而起草的。

对此，化妆品违禁词网创始人李锦聪指出，综合上述意见稿，目前，毒理学方法基本齐了，能满足大部分化妆品原料（包括新原料）、产品的毒理学检验。

亦有行业人士表示，专业化和技术化的法规相继出台，意味着美妆行业合规发展正式进入“深水区”。

三则毒理试验文件齐发，使用寡肽/多肽/维A类等原料要注意了

仪美尚梳理发现，三则意见稿内容都从基本原则、基本内容、结果分析与评价，介绍了相关毒性试验的技术要求及判定指标。不过三份内容针对的原料类型各不相同。《免疫毒性试验意见稿》主要是针对部分原料与已知免疫毒性化合物，可能存在引发机体产生免疫毒性反应的风险，其中，该意见稿重点强调了寡肽、多肽、蛋白质类新原料，需要做免疫毒性试验。

“《化妆品新原料注册备案资料管理规定》中规定‘国内外首次使用的具有较高生物活性的寡肽、多肽、蛋白质类新原料，应当提供上述第1～12项毒理学试验资料，还应当同时提交皮肤吸收/透皮试验和免疫毒性试验资料’。”《免疫毒性试验意见稿》起草说明写到。

对此，筱声生物科技产品经理郭晓峰指出，多肽和蛋白这类大分子原料，可能存在一定免疫原性，或会引起免疫排异反应，如部分动物源物质过敏的情况，基本上是免疫毒性所致，所以部分动物源胶原蛋白原料在应用时，一般会对免疫原端切除。而此次明确检测方法，相关原料产品也会往更安全的方向发展。《毒代动力学试验意见稿》则主要强调了在体内有暴露的化妆品原料要进行相关检测。“当化妆品原料经皮肤吸收后在体内有一定暴露时，或其在体内代谢转化可能会对其潜在毒性、体内分布和排泄造成重要影响时，需要开展化妆品原料的毒代动力学试验研究。”其起草说明指出。

此外，《毒代动力学试验意见稿》内“毒代动力学研究必要性评估”板块也提到，对于无透皮吸收的化妆品原料，虽无需进行毒代动力学研究，但需提供无透皮吸收的客观证明资料。

“《毒代动力学试验意见稿》更多针对脂溶性好的小分子原料”，郭晓峰分析，这类原料具有较高脂溶性，当暴露量超过阀值时，可能经皮吸收而入血，因此需要评估该类原料吸收-分布-排泄的药动学过程。至于《生殖发育毒性试验意见稿》，则适用于化妆品及新原料的生殖发育毒性研究，具体而言，生殖发育毒性试验方法，是通过对动物以受试物暴露，考察其对雄性和雌性动物生育力及生殖系统的影响。若该暴露（直接或间接）持续至子代，则还可以继续考察受试物对子代发育，甚至子代生育力的影响。

郭晓峰表示，《生殖发育毒性试验意见稿》和特殊毒理学中致畸一类有关，例如过量的维A类成分，有一定致畸风险。

据公开报道，美国西奈山伊坎医学院、哈佛大学、新加坡国立大学曾有研究显示，特定条件下，PFAS物质可能会使女性的生育能力降低高达40%，与女性生育力和受精能力下降有关。其中，PFAS为全氟烷基和多氟烷基物质，被称为“永久化学物质”，部分用于瑕膏、粉底、眼眉产品和唇部产品。

“便宜的几万，贵的百万级”，化妆品安评更难了？

值得注意的是，通知表示，上述相关文件是针对新原料的安全评估工作，但事实上，其影响是广泛的。郭晓峰认为，“除新原料外，过去很多原料在毒性试验方面的数据是缺失的，在未来安评工作中可能也需要补充，所以不仅仅是新原料相关企业需要关注。”

2021年4月，国家药监局发布《化妆品安全评估技术导则（2021年版）》（下称《技术导则》）公告。公告显示，自2022年1月1日起，化妆品注册人、备案人申请特殊化妆品注册或者进行普通化妆品备案前，必须依据《技术导则》的要求开展化妆品安全评估，提交产品安全评估资料。

此外，公告也提及，在2024年5月1日前，化妆品注册人、备案人可以按照《技术导则》相关要求，提交简化版产品安全评估报告。但在明年5月1日后，企业就需要提供完整版的安评报告。李锦聪认为，“上述出台的毒理试验征求意见稿正是为此做铺垫。”

对比简化版和完整版的安评报告，仪美尚发现，简化版中主要包括各成分的安全评估报告、可能存在的安全性风险物质检测及评估报告、微生物检验报告、有害物质检测报告和配方中各成分之间未预见发生有害的相互作用报告。而完整版安评报告，除了上述5大板块之外，还要求填写防腐剂挑战报告、产品的理化特性、稳定性检测报告；产品与包装材料的相容性评估报告。

不仅如此，完整版的安评报告涉及评估项目的细分也会更精细，如其中危害识别评估又包括了急性毒性评估试验、生殖发育毒性评估试验、毒代动力学等方面。而这也正是对应了上述几项毒理试验技术指导原则。

仪美尚曾在此前采访中获悉，当下注册备案需提交的简化版安评报告，已经是行业痛点之一。

比如按照技术导则要求，“产品中每款原料的评估依据，都必须在安评中体现”。有些在中国已使用原料目录以及权威机构CIR中可以找到最高历史使用量或浓度（常见两种数据）的原料，尚且能直接和配方原料的浓度比对评估。但其他找不到“最高历史使用量或超量使用”的原料，就需要进行毒理学评估。

但基于“历史经验问题”，大量产品在配方设计阶段时，几乎没有考虑安评问题，以至于到了备案阶段才匆忙依靠第三方来“拼凑”安评结论，为后续产品上市带来“隐患”。

此外还有成本问题。凡可品牌创始人、资深配方师彭冠杰告诉仪美尚，目前企业做安评大致有两个方向，一是企业自己做安评，但这对相关从业者有着极高的专业、经验要求，企业培养成本高；而另一种就是委托第三方来做，就简化版来说，一款产品评估大致需要2000-3000元。

“有些原料的毒理资料，基本就是0和1的问题。”彭冠杰表示，目前准用的化妆品目录中，有很多原料都是没有安全资料的，现在暂时是简化版安评，产品中还可以使用相关原料，明年5月1号后，备案需要完整版的毒理资料，不仅会非常麻烦，成本也会大大提升。

不过，据他预测，因为“市场行情不太好”，就算明年要做完整版安评，价格应该也会和简化版相当，但如果加上毒理测试，价格就无法预估，因为毒理试验价格因项目而异，“便宜的几万，贵的百万级。”

“明年，化妆品安评工作可能会更难。”有品牌合规专家告诉仪美尚，就算毒理检测方法明确了，可能也只有少数企业会去做，大量企业宁愿放弃使用部分原料。“因为像生殖发育这些项目费用都很高，多达十几万。”

美业合规发展进入“深水区”，质量安全负责人仍稀缺

近日，与化妆品原料、配方相关的新规频出，且实施时间与发布时间同步。

如9月4日，中国食品药品检定研究院发布《化妆品原料安全信息填报技术指导原则》《化妆品配方填报技术指导原则》两项通告和《化妆品原料安全信息登记平台填报指南》的通知，相关内容自发布之日施行。（推荐阅读：定了！化妆品原料、配方填报这样做）

同日，化妆品原料安全信息登记平台发布系统升级内容，包括原料组成不再支持多组分填报、增加旧数据提交限制等。彼时就有业内人士指出，近20万个复配原料将受到波及，相关产品或需重新备案。

规范、细致的新规无疑会让行业快步向前，但与此同时，部分业内人士也表示，“方向是好的，就是步子一下太大了，跟不上”。

另一资深行业专家指出，结合前段时间原料报送的相关法规文件，无论品牌方还是原料方都有阵痛。“但在目前管理要求下，也只能‘硬着头皮跟节奏’，一切都是为了完整安评的落地和数字化监管。”

就在化妆品注备工作陷入“阵痛”的同时，化妆品企业质量安全负责人人才不足的问题也再次曝光。

按照《化妆品监督管理条例》第三十二条规定，化妆品注册人、备案人、受托生产企业应当设质量安全负责人，承担相应的产品质量安全管理和产品放行职责。质量安全负责人应当具备化妆品质量安全相关专业知识，并具有5年以上化妆品生产或者质量安全管理经验。

彼时新条例一经落地，行业就被曝出符合要求的“质量安全负责人”一将难求，相关岗位薪资水涨船高。此外，随着监管趋严，质量安全负责人所肩负的责任也越来越重。比如今年4月，某企业因生产经营不符合技术规范的化妆品，且故意提供虚假信息隐瞒真实情况，该公司质量安全负责人与法定代表人一同被处以10年禁业。

近期，大量新规出台后，就有产品质量安全负责人向仪美尚坦言，当下新规越来越专业、细分，仅了解与产品备案相关的基本内容远远不够，如上述与毒理试验相关的法规发布，就需要从业者及时了解与化妆品原料和毒性试验相关的内容，迫使从业者不断学习。

郭晓峰亦表示，化妆品行业相关法规日益细化，这对企业质量安全负责人专业、学历和经验也提出了更高的要求。“现在来看，能胜任和紧跟新规的质量安全负责人人才还是稀缺的。”

文内图片截自中国食品药品检定研究院官网、国家药监局和上述意见稿及起草说明