文|氨基观察

十几天前，或许大部分人都不会意料到，信达生物的PI3K抑制剂Parsaclisib（帕萨利司片）上市会有障碍。

在此之前，突破性疗法、优先审批……集齐各项光环的Parsaclisib，看起来上市只是时间问题。但意外，还是出现了。

9月28日，NMPA发布的通知件显示， Parsaclisib也在其中。这意味着Parsaclisib未被批准。

意外之余，仔细想来，这或许也在情理之中。因为安全性问题，FDA对于PI3K抑制剂的态度不断收紧。在这一背景下，国内对于PI3K抑制剂的收紧或许也是必然。

只是，国内药企对于PI3K抑制剂研发的反应，是“滞后”的。在海外接连遇阻的2022年，国内PI3K抑制剂的研发仍热火朝天，恒瑞医药等相继撞线，整体呈现出冰火两重天的割裂状态。

如今，Parsaclisib的上市遇阻，是否意味着，PI3K抑制剂大退潮开始了？这，又是否会是中、美审核趋同的一个标志呢？

01 冰火两重天

2022年，全球PI3K抑制剂可谓是冰火两重天。

在海外，PI3K抑制剂接连遇阻。去年1月份，吉利德宣布撤回已经上市六年的PI3Kδ抑制剂idelalisib的部分适应症，原因是毒性太强。作为全球首款PI3K抑制剂，idelalisib的遭遇，似乎也预示了该靶向药的后续遭遇。

的确，FDA对于PI3K抑制剂的态度不断收紧。先是对PI3K抑制剂凭借单臂临床上市的做法说不，后又对已经上市PI3K抑制剂的适应症价值给予否定，负面情绪也在去年9月份达到高潮：

当时，FDA召开的肿瘤药物咨询会，以压倒性的投票数据，反对PI3K抑制剂Duvelisib用于复发或难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。

FDA的决定并未令人感到意外。由于PI3K在细胞中广泛存在，要想达到抑制肿瘤的效果，就需要加大药物剂量。但与此同时，因为药物的选择性不够，大剂量的对PI3K一刀切，势必会影响到其他细胞的正常作用，带来严重的副作用。

正因此，PI3K抑制剂基本都出现了客观缓解率超高，却没能延长患者生存期的情况，这也是FDA对PI3K抑制剂审评不断收紧对原因。

不过，海外这股PI3K抑制剂风暴暂未影响到国内。去年3月份，石药集团引进的度维利塞胶囊上市，成为国内首款PI3K抑制剂；11月份，恒瑞医药引进的璎黎药业PI3Kδ抑制剂也获NMPA批准上市。

信达生物紧随其后，引进的Parsaclisib申请上市，并于今年1月份获得受理。而在信达生物之后，和黄医药等诸多国内药企仍在继续推进PI3K抑制剂的研发。

过去一年，全球PI3K抑制剂的发展显然是冰火两重天的割裂状态。

02 变故开始出现

就在国内PI3K抑制剂研发热火朝天之际，变故出现了。正如上文所说，在距离上市临门一脚之际，信达生物撤回申请放弃该管线。

相比于石药集团以及恒瑞医药，信达生物似乎没有那么好运。不过，一切似乎也情有可原。

虽然在2021年6月，信达生物在ASCO大会上公布的Parsaclisib中国关键II期研究结果同样亮眼：截至2021年12月12日，在61例复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，53例患者为完全缓解（CR）或部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）高达86.9%。

不过，该研究并未给出具体的总生存期（OS）数据，安全性问题在国内患者群体中也难以避免，共有44.3%的出现≥3级不良反应。

与此同时，信达生物的合作方Incyte更是战术性拉垮。早在去年1月份，Parsaclisib就遭遇了变故，撤回了治疗FL、MZL和MCL的NDA申请。

虽然Incyte表示这是一项商业决定，与Parsaclisib的疗效或安全性变化无关，但后续在其它适应症领域的探索，似乎并不能证明Parsaclisib的潜力。

首先，是在今年3月份，Incyte宣布Parsaclisib联合芦可替尼片治疗骨髓纤维化的III期LIMBER-304研究不太可能达到主要终点，因此将终止该项研究。

接着，在今年5月份，Incyte又结束了Parsaclisib针对温抗体型自身免疫溶血性贫血的III期研究，理由是“PI3K抑制剂的监管环境具有挑战性”。

从这些迹象来看，Parsaclisib似乎并不能拿出有异于其他PI3K抑制剂的表现。这一背景下，Parsaclisib的结局，或许早已注定。

03 告别割裂时代

Parsaclisib又为何未被批准？

根据信达生物口径，是公司出于自身战略和药物价值的考量，主动撤回Parsaclisib的上市申请。

不管Parsaclisib是主动撤回，还是被动终止，对于国内医药行业来说，都是一个值得关注的信号。

被动终止，必然意味着国内审核趋势向FDA靠拢，这对于PI3K抑制剂领域，乃至更多海外遭遇变故而国内仍在推进的创新药研发来说，都值得警示。

而主动撤回，则意味着创新药行业的整体进步。毕竟，主动撤回上市申请的药企，并不多。

终结内卷时代，药企们的思路，均是“解决临床未满足需求”。

然而，相比于愿景，更加务实的是真实的临床用药数据，选择适合的患者、适合的适应症，确保药物的有效性、安全性，这是创新药企的最高使命。

说白了，制药的目的是真正为患者服务。现阶段，中国的创新药事业已经阶段性完成由少到多、由小到大的蜕变，接下来的目标是实现由大到强。

与全球市场相比，我们的创新药物仍不够多，这必然需要国内药企们，继续以海外的优秀药物为标杆，以更为严苛临床试验标准要求自己，推动创新药不断向上发展。

换句话说，不管是被动还是主动，每一家药企，都有责任和义务让类似PI3K抑制剂这种割裂时代早日结束。