文｜氨基观察

生态持续向好、创新持续深入，国内药企与海外药企的博弈场面将会越来越多。商场如战场，对于所有入局者来说，现实是残酷的。

胜败乃兵家常事，无论胜利与否，都有其独特意义。一场场商战，对于药企来说是历练，对于行业来说则是参考、学习样本。

眼下，一场国内外药企的极限攻守战，正在降脂药PCSK9靶点领域上演。

作为降脂领域的希望之星，PCSK9单抗备受国内外药企关注。在国内市场，海外药企做好了作战准备，以大幅降价进入医保的代价，做足了守住先发优势的姿态。

而信达生物、恒瑞医药、康方生物、君实生物等国内药企，也已发起总攻。对于它们来说，在这场战役中突围并不容易，既要撕开海外药企的防守线，也要应付国内药企的“内卷战”。

毫无疑问，这会是一场精彩的极限攻守战。

/ 01 / 开局内卷

患者群体规模庞大的降血脂药物，一直是各大药企必争之地，大战也早已悄然在PCSK9领域打响。

PCSK9可以与LDL-R结合，导致后者加速降解。LDL缺少受体导致其携带的LDL-C无法被肝脏清除，人体内的“坏胆固醇”含量也就自然而然升高了。

机理明确，那么针对PCSK9靶点的药物研发，思路也就非常清晰。在海外，安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗早已上市，其中依洛尤单抗在2021年就已经是重磅炸弹药物。

在这一背景下，国内药物围猎PCSK9靶点的行动在加速进行。

今年8月16日，信达生物PCSK9抑制剂托莱西单抗注射液获批上市，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。

这是首个上市的国产PCSK9抑制剂。这也预示着，一场围绕PCSK9靶点的国产化大战，正式拉开序幕。

信达生物之后，恒瑞医药、康方生物、君实生物三家药企的PCSK9单抗均已申请上市。其中，君实生物的昂戈瑞西单抗于今年4月份申报上市，恒瑞医药的瑞卡西单抗、伊努西单抗上市申报时间均为6月份。

作为首个上市的PCSK9抑制剂，托莱西单抗的先发优势却是相对有限的。由于其上市时间为今年8月份，错过窗口期只能在明年参加医保谈判。

托莱西单抗上市周期为14个月，乐观情况下，3位竞争对手的药品上市在明年6月份之后，那么托莱西单抗能够占据1年的医保优势；

悲观情况下，若后续3款竞对药品均能够在明年6月底之前获批，意味着它们也将能压线进入明年的医保谈判，如此一来，白热化的竞争也将提早开启。

而对于国产PCSK-9抑制剂来说，竞争或许不局限于国内对手，还包括不容小觑的海外药企。

/ 02 / 外来压制

就当前而言，国内企业面临上市即受到“压制”的局面。

与进口药物一贯的昂贵价格不同，为了应对国内药物的竞争，近年来，进口药物在价格层面变得相对友好。阿利西尤单抗和依洛尤单抗在国产创新药上市之前，都走上了“以价换量”的道路。

其中，依洛尤单抗从之前的1298元/支（140mg/支）降到了283元/支，阿利西尤单抗也从之前的998元/支（75mg/支）降到了306元/支。

降价之后，阿利西尤单抗月治疗费用折合612元，依洛尤单抗则在567元左右。

在自费15%的比例下，患者的负担实际上并不高。这无疑在定价层面，给国内药物形成了一定的压制。参考过去“国产替代”创新药的价格，超过进口药价基本不大可能。

实际上，在定价受限的同时，国内药物当前还处于适应症劣势的地位。当前，阿利西尤单抗和依洛尤单抗在国内均已经上市降低心血管事件的风险、原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的适应症；依洛尤单抗还被批准用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。

而对于国产药物来说，适应症的拓展还需要一定的时间。当前，托莱西单抗还只是用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常。

面对进口PCSK9单抗的竞争，目前国产创新药在适应症方面落后，价格方面也难有大优势，再加上在处方渠道失去先发优势，要想后来居上无疑要充分发挥谋略优势。

/ 03 / 代际逼迫

当然，面对已经上市的进口PCSK9单抗，国产创新药也并非全无胜算。

单抗疗法需频繁注射维持疗效，患者依从性并不十分理想。PCSK9 单抗可能需要2-3周注射一次，以维持血浆游离 PCSK9活性被抑制，因此患者依从性不十分理想。

一项纳入6151例使用PCSK9单抗患者的回顾性研究显示，52.2%的患者在开始治疗后，1 年内至少30天中断治疗，44%的患者在使用PCSK9单抗1年后，中断了所有降脂治疗。

而与其他进口PCSK9抑制剂相比，托莱西单抗具有长效潜力，潜在给药间隔可达6周甚至8周，具有一定的依从性优势。

不过，在海外药企对国内市场愈发重视的当下，国产创新药依然不可避免会遇到一些依从性更高的疗法的挑战。

首先，是诺华的siRNA疗法Leqvio。根据临床数据，在前三个月完成两次注射后，患者接下来只需要每半年注射1次，就能维持降脂效果。相比之下，Leqvio在依从性方面无疑更胜一筹。

目前，Leqvio已经在国内申请上市。不过，在依从性胜出的同时，Leqvio价格方面并无优势。因此在国内市场，Leqvio能够带来多大挑战还有待观察。

其次，是口服的小分子药物。小分子，尤其是口服生物可利用的小分子抑制剂，由于成本优势与给药便利性，往往具有极高的药物经济学价值。

尽管从机制来看，PCSK9蛋白与LDLR的结合界面相对较大，小分子接触面积有限，研发难度较大，但突围者即将出现。

当前，默克的MK-0616有望成为首款口服PSCK9抑制剂。MK-0616是一种大环多肽分子，可以抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体之间的相互作用，从而让更多的LDLR可以回到细胞表面。

在开发层面，MK-0616基本保持中国临床与全球临床同步的节奏。MK-0616后续的临床结果，以及商业化节奏，或许是这场国内外药企攻守战中最大的变数。

/ 04 / 总结

围绕着PSCK9靶点，国内外药企正在上演极限攻守。

尽管国产创新药后来居上有一定的难度，但包括托莱西单抗在依从性等方面的迭代优势，加之国内药企的主场作战优势，PSCK9单抗的竞争格局走向如何，还有待时间给出答案。

当然，随着入局者的增多，机会只属于真正的强者，留给后来者突围的窗口期已经大幅缩窄。这也是这场战事的残酷之处。

而立足未来，这也不仅仅是PCSK9单抗的遭遇，也将是更多热门靶点遇到的状况。对于国内创新药行业来说，如何在空间被持续压缩的市场突围一直是必答题。

所有药企在解题的同时，还需要反思进化。因为，创新药的发展，需要打破过去的逻辑。