界面新闻记者 | 陈杨

界面新闻编辑 | 谢欣

重磅交易的数量从每月一起到一日两起，这一变化在ADC（抗体偶联药物）领域大约只用了一年的时间。

10月20日，跨国药企默沙东、GSK（葛兰素史克）分别从日本药企第一三共、国内药企翰森制药购得ADC产品。当日，默沙东的“旧爱”科伦博泰停牌。周末一过，后者的母公司科伦药业公告，其两款临床前ADC遭默沙东退货。

再往前看，ADC领域的卖方名单越来越长，既有科伦、石药这样的传统大药企，也有映恩生物、宜联生物、礼新医药、百力司康等专注于该领域的年轻biotech（生物科技公司）。买方则包括默沙东、阿斯利康、辉瑞等老牌MNC（跨国公司），BioNtech（百欧恩泰）、百济神州等国际新贵，以及华东医药、齐鲁制药、浙江医药等正在创新转型的国内老玩家。

可以发现，除了交易日渐频繁，这一领域中，中国药企的身影越来越多，被“挑中”的产品也逐渐从HER2等已被充分验证过的经典靶点，转向新靶点潜在的First-in-class（同类首个）、Best-in-class（同类最优）。

在这场ADC掀起的巨浪中，可以窥见新药领域的一瞬。牌桌上的MNC和一众国内biotech，以及身后的CDMO公司（医药研发生产外包组织）有着不同的处境和考量。

MNC补货，biotech出海

经过一轮剥离整合，创新成为MNC的共识。而随着专利悬崖逐渐逼近，各家都在众多新兴疗法中寻找下一个重磅炸弹。将所有人的视线带入ADC领域的是阿斯利康引进自第一三共的Enhertu（德曲妥珠单抗，中文商品名：优赫得）。

这款靶向HER2的ADC分别于2019年和今年2月在美国、中国获批。其在头对头III期试验中击败罗氏的前辈产品Kadcyla（恩美曲妥珠单抗，中文商品名：赫赛莱），一举改变了HER2阳性乳腺癌的竞争格局。随后，该药的适应证还拓展至胃癌、结直肠癌、肺癌等大癌种。

实际上，Enhertu已经是第三代，而非首款ADC产品。早在20多年前，辉瑞的第一代ADC Mylotarg就在美获批。不过，由于当时连接子（linker）不稳定导致非靶向毒性，该产品在2010年退市。此后，除了罗氏、Seagen等药企外，各家都进展寥寥，或离开该赛道。

因此，当新一代ADC再度亮相时，MNC的首选并非自研追上，而是在全球范围内搜索优质标的，补上这一领域的布局。

而对于国内biotech来说，ADC更像是一份自己擅长的考卷。

在此前一段时间，fast-follow（快速跟随）是不少国内创新药企的研发策略。这种在国外药企身后一拥而上、亦步亦趋的方式让国内新药研发领域看似热闹，但实则竞争力有限。

典型的例子是，新冠疫情期间，新疗法mRNA火热，国内不少公司也收获大额融资，频频更新进展，但囿于基础研究、工艺积累，最终的结局远低于市场预期。反而是在这一领域深耕已久的BioNTech、Moderna（美德纳）借新冠疫苗一举成名，股价和业绩齐飞。

相较之下，ADC领域“更适合”中国biotech的原因在于，不少业内人士表示，当下ADC并非“从0到1”的创新，而是“从1到99”的优化、改进。

ADC药物由抗体、连接子、毒素三部分组成，研发关键之一是将连接子与抗体进行偶联。当下，第三代ADC药物的技术突破在于从随机偶联发展成定点偶联，提高了药物的抗体偶联比（DAR）均一性，从而降低了非治疗性毒副作用，拓宽了药物治疗窗口。

未来，该领域的发展方向在于筛选新的毒素，及配套连接子、偶联方式。东曜药业是国内较早研发ADC药物的玩家。公司CEO兼执行董事刘军向界面新闻表示，ADC与抗体药物不同的是整体的工艺投入变化，其要求远高于抗体，需要大量高端人才和更多经验积累，这是国内比较擅长的方面，也是目前国内ADC研发火热，且取得了一定成效，被MNC认可的原因。

除了掘金的药企，身为卖水人的CDMO自然也不会缺席。

由于ADC研发生产工艺复杂，生物偶联药物开发的外包率约为70%，远高于其他生物制剂34%的外包率。2021年6月，荣昌生物的原研ADC爱地希（维迪西妥单抗）在国内获批，成为首款国产ADC。同年，多家公司就在该领域的CDMO业务上有所动作。

其中，药明合联成立于当年5月。其“含着金钥匙出身”，两大股东分别是生物药CDMO龙头药明生物，及药明康德全资子公司小分子CDMO合全药业。这也使它成为业内唯一同时握有小分子毒素、连接子和抗体生物药的公司。

同时，前述东曜药业正式转型，成为完全的ADC CDMO服务商。其自身提供单抗生产与ADC药物CMC（化学成分、生产与控制）工艺开发、偶联、制剂灌装等服务，小分子毒素和连接子由合作伙伴皓元医药等公司提供。由biotech孵化而来的还有荣昌生物的迈百瑞、信达生物的夏尔巴生物等。

另一类玩家则是其他寻求突破的老牌CDMO，如小分子CDMO公司博腾股份、凯莱英等。

当下，建厂扩产以接住未来的订单成为各家的主要任务之一。其中，药明合联和迈百瑞分别于今年7月递交港股招股书、今年6月在创业板过会，融资扩产。今年9月，药明合联位于无锡的新商业化厂房启动GMP（良好生产规范）生产，将实现产能翻番。

一个月后，东曜药业的全球研发服务中心正式落成并投入运营。据刘军介绍，全球研发服务中心投入使用将大大提升公司的工艺开发能力，例如细胞株构建。同时，将工艺开发集中到全球研发服务中心也将释放厂区内GMP商业化生产的一些潜在产能。目前，东曜药业具备抗体原液年产能30万升，制剂年产能2000万支；ADC原液年产能600公斤，制剂年产能超过500万支。

百迈瑞则在招股书中表示，目前拥有2.7万L细胞培养体积的生物反应器，以及满足商业化需求的ADC偶联反应釜。

更看重“差异化”研发

不过，在当下烈火烹油的ADC领域，上述三种角色的考量略有差别。

一方面，从MNC和biotech买卖双方的角度而言，产品的差异化和与双方管线的匹配程度成为考量的重点。前者决定了产品的市场竞争力，后者对MNC来说是能在多大程度上维持本身的优势领域，对biotech来说则在一定程度上意味着大厂将对授权产品花费多大的心力。

这从默沙东重金加码ADC就可见一斑。其重磅产品K药的一些关键专利将在2028年到期。而ADC本质上来说是一种更精准的化药，因此未来其与PD-1联用将在一些适应证上取代当下的PD-1与化疗联用。这也让ADC也成为默沙东维持K药王者地位的关键。

今年4月，美国食药监局（FDA）批准了K药联合ADC产品Padcev用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌，成为首个获批的“PD-1+ADC”的联合疗法。值得一提的是，Padcev是一款Seagen研发的Nectin-4 ADC。默沙东曾有意收购Seagen而后失败，今年3月，后者落入辉瑞囊中。

首款出海的国产ADC爱地希或也基于类似的原因，其采用的是MMAE毒素。买方Seagen也一直在这一毒素上着力颇多，认为该毒素与PD-1联用效果比拓扑异构酶毒素平台效果更明显。

此外，作为一种药物类型，ADC技术可以开发的靶点颇多。biotech的产品本身还需要在各自的靶点上做得“又快又好”，才可能从MNC身上借力，进入国际市场，否则甚至面临被抛弃的命运。界面新闻从知情人士处获悉，默沙东此次终止的科伦博泰两项临床前ADC，与默沙东后买进的第一三共产品靶点存在重合。

而从今年下半年的数起交易来看，映恩生物、宜联生物、第一三共、翰森制药被挑中的管线均布局在B7H4、HER3、B7H3、CDH6等新靶点上，热门靶点HER2、TROP2、CLDN18.2已难在交易中出现。

丁香园insight数据库显示，第一三共在HER3、CDH6靶点，翰森制药在B7H4靶点上分别是进度最快的公司。宜联生物虽然在HER3靶点上稍稍落后，但其TMALIN技术平台也颇受业内关注。

另一方面，对于“通吃”的CDMO来说，更重要的事情是淘金者能在这座富矿上停留多久？

毕竟，上一座富矿CGT（细胞基因治疗）也引来了不少公司布局。早在2017年，药明康德成立全资子公司药明生基，率先布局CGT业务。博腾股份、金斯瑞生物、康龙化成等国内CXO龙头随后纷纷跟进。但截至目前，这一业务的前景并不明朗。今年3月，药明生基更是关闭了位于上海临港的生产基地。

在ADC热潮的可持续性上，刘军认为，从技术的成熟度上说，相比于CGT，ADC领域距离第一个产品获批又发展了20多年。2018年之后，每年都有2-3个产品获批，可见该类药物的技术水平已经比前期好很多，业界公认其已经进入了一个比较稳定的上升期。从药物类型上看，小分子毒素链接的除了抗体，还可以是多肽偶联物、寡核苷酸偶联物等各种类型的生物偶联物，这也意味着广阔的开发空间。

此外，也有业内人士告诉界面新闻，ADC产品不会像CGT一样买到百万的天价，相比之下，产品商业化上会容易一些，同时前者也不需要克服细胞疗法“一人一药”个体化的问题。

当下，在订单方面，药明合联招股书披露，公司已完成两个整体项目的程序验证，并帮助准备提交BLA（生物制品执照申请）。东曜药业则在今年中报中表示，截至今年6月末，其CDMO业务在手数量45个，同比增长96%，其中28个为ADC，并获得3个pre-BLA ADC项目。这意味着药物获批后，前述公司或将有项目进入大规模商业化生产阶段。