界面新闻记者 | 陈杨

界面新闻编辑 | 谢欣

11月13日晚，传奇生物宣布，将与诺华制药就传奇生物特定靶向DLL3的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法签订独家全球许可协议，包括其自体CAR-T细胞疗法候选药物LB2102（NCT05680922）。该许可协议授予诺华开发、制造和商业化这些细胞疗法的全球独家权利，诺华可以将其T-Charge™平台应用于其生产。

据前述协议，传奇生物将获得1亿美元的预付款，并有资格获得高达10.1亿美元的临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。这成为传奇的CAR-T疗法牵手强生之后，又一笔出海的大额交易。

相较于CAR-T药物开发上玩家扎堆的CD19、BCMA等靶点，本次交易围绕新兴靶点DLL3，再加上CAR-T产品本身制造上的难度，这或都是传奇出海需要找跨国药企（MNC）借力、分摊风险的原因。

公开资料显示，DLL3（Delta‐like canonical Notch ligand 3）是Notch通路配体家族的成员。与在正常细胞中极少表达不同，DLL3在大约80%的小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中普遍表达。其与Notch受体结合，进而激活Notch通路，而该通路与肿瘤细胞增殖、周期阻滞以及上皮间质转化有关。因此，DLL3一度成为治疗SCLC的热门靶点。

不过，截至目前，全球范围内在DLL3靶点上尚未有药物获批。丁香园insight数据库显示，当下，走在最前面的是安进/百济神州靶向DLL3/CD3的双抗Tarlatamab，该药针对SCLC的适应证正处于临床III期阶段。

另外，安进也有一靶向DLL3的CAR-T管线AMG-119。其与传奇生物的LB2102同样处于海外临床I期阶段。不过，丁香园insight数据库显示，AMG-119的I期试验（NCT03392064）处于暂停状态，安进官网目前也未展示该管线。

实际上，已经在DLL3上栽跟头的还包括艾伯维。2016年，其斥资58亿美元首付款收购Stemcentrx，获得靶向DLL3的ADC（抗体偶联药物）Rova-T。但随着该药物III期临床试验等一系列试验失败，艾伯维在2019年官宣终止该药用于SCLC患者的研究和开发计划。

这其中都可窥见在新靶点上探索的风险。另一方面，作为“一人一药”“现做现用”的定制化产品，CAR-T的制造环节并不容易。本次交易的买方诺华不仅是CAR-T领域的老玩家，此前和传奇生物也已有合作。

今年4月，传奇/强生和诺华签订协议，由诺华为前者靶向BCMA的CAR-T产品Carvykti提供CMO（合同生产外包）服务，以更快提高产能，扩大生产规模。而上市以来，多款CAR-T都曾受制于产能，遇到生产瓶颈。

而在此前，诺华自己也在CAR-T的制造上“吃过亏”。作为末线治疗药物，CAR-T适用患者的等待时间通常非常有限。但与后来者吉利德的Yescarta、BMS的Breyanzi相比，诺华的全球首款CAR-T产品Kymriah的生产周期更长，制造失败率更高，换而言之患者可能无法尽快用上合格产品，由此影响治疗效果。

为此，诺华开发了T-Charge CAR-T生产平台。这一平台旨在减少体外长时间培养的需求，使T细胞具有更大的增殖潜力，并减少耗竭的T细胞。本次交易的LB2102将是诺华首次将T-Charge应用于靶向实体瘤的细胞疗法候选药物。

另外，值得注意的是，本次交易还可见诺华在CAR-T领域重回实体瘤研究。2019年5月，诺华宣告暂时放弃CD19 CAR-T治疗实体瘤的技术开发。业界也普遍认为，CAR-T用于实体瘤的效果不佳，TCR-T（工程化T细胞受体）在实体瘤上才更具优势。

但从市场空间看，全球新发癌症中，血液瘤仅占10%，肺癌等实体瘤才是更大的市场。在相比之下本就狭小的血液瘤市场中，Kymriah虽是全球首款，但先发优势没有持续多久。

2022年，Kymriah营收为5.36亿美元，同比下降9%，仅约是Yescarta的一半。后者2022年营收为11.6亿美元，同比上涨66.9%，首次突破10亿大关。诺华认为，Kymriah营收下滑是由于r/r弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）一线治疗竞争变得激烈。重回实体瘤领域或是诺华在CAR-T上“奋起直追”的方式。