由上海报业集团 | 界面新闻主办的2023【大健康常春论坛】于11月16日在北京柏悦酒店圆满落幕。此次论坛共有有4场主旨演讲及2场圆桌对话，邀请到诸多生物医药领域的专家学者及领军企业的代表出席，围绕AI浪潮下医疗行业的生产力重塑、消费级医疗对商业机会的识别与把握等主题展开深度讨论。宏观经济正缓慢复苏，当此关键时刻，我们更需要静下心来认真听一听他人的洞见。论坛现场，惠正奇医药创始人、董事长兼CEO回爱民发表了mRNA创新药物研发优势与前景为主题的演讲。

以下是演讲文字实录：

首先感谢主持人的介绍，感谢我们主办方的邀请，让我有机会跟大家一起交流。我是惠正奇医药的回爱民，今天的分享可以分为三个部分，第一个是2023年诺奖与mRNA发展史；第二个是新冠mRNA疫苗；第三个是mRNA医学的未来。

今年的诺贝尔奖生理医学授给Katalin和Drew这两位研究mRNA的科学家，获奖的原因是因为他们发现了核苷碱基修饰，使得有效的新冠mRNA疫苗研发成为可能。也就是说促成获奖的直接原因是新冠mRNA疫苗研发成功了。现在有很多科学发现，如果仅仅停留在科学发现的基础上获诺奖比较困难，但如果真正的把科学转化成生产力，转化为治疗与预防疾病措施的时候，就有可能获诺奖了。这样的例子很多，包括PD-1也是这样，K药，O药成功上市后，早年研究PD1的科学家获诺奖。可以说如果不是新冠mRNA疫苗研发成功，拯救了千百万人的生命，这两位科学家可能现在还不能得奖，也可能过几年后其它的mRNA产品研究出来了，他们再得奖。这两诺奖得主当年都是在宾夕法尼亚工作，Katalin励志的故事大家都很熟悉了。其实2013年到2021年，Katalin在德国的BioNTech做研发副总裁，后来是高级研发副总裁，正好是mRNA新冠疫苗研发过程当中，实际上她就在BioNTech，2021年离开了BioNTech，回到她的母校做教授，但仍是B的ioNTech科学顾问。他们的科学研究的意义是什么？mRNA疫苗原理很简单，给人体一个编码病毒抗原的mRNA，让mRNA进入人体以后，在细胞内翻译成蛋白质，蛋白质就是病毒的抗原，但是mRNA进去以后，如果没有核苷修饰，人体有一类抗体识别mRNA，降解mRNA，这种情况下翻译成蛋白的效率就低了。还有一类蛋白发现外援性的mRNA，攻击这些不是来自人体的mRNA，从而会引起免疫反应，引起严重的炎症反应。Katalin她们发现，把尿苷变成假尿苷以后，可以使mRNA更稳定，可以避免人体的免疫攻击，这是他们发现的一个核心。

2005年他们发表了一篇论文，当时他们把所有的自然界机体内存在的核苷的变体，就是核苷修饰都统统做了一遍，包括假尿苷，包括M5C，M6A等，发现尿苷变成假尿苷，或者是把其它的碱基置换成一个修饰体，可以使mRNA更稳定，可以减轻人体对mRBNA的攻击，尤其是假尿苷的置换效果最好。第二年德国的科学家用不同的细胞系也证实了他们的研究成果。

这里面还有一个日本人对这个事情有贡献，他的工作其实也是在美国做的，我这放了三个分子式，最左边的是尿苷，中间B是假尿苷，Katalin发现的东西，C是把假尿苷的N1位甲基化，发现把N1位甲基化以后，进一步减少人体免疫系统对mRNA的攻击，尤其mRNA的稳定性更好，蛋白翻译的效率更高，其实现在在人体mRNA应用的是N1位甲基化的假尿苷。

回到mRNA医学的发展史，1960年的时候，人类发现mRNA这种物质，前30年我们做的基本上是功能研究，结构研究这些最基础的工作，直到1990年有科学家把mRNA打到小白鼠身上，在小白鼠的骨骼肌里发现想要蛋白质，让大家看到mRNA技术产业化的曙光，未来可以用于防病治病，但朝产业化的方向研究也不顺利。第一个是mRNA本身不稳定；第二个是免疫攻击，打到动物体内、人体内，免疫攻击、炎症反应非常厉害；第三个是如何递送的问题，如何把mRNA递送到细胞内，前两个障碍Katalin的研究基本给解决了，从而使mRNA更稳定，避免免疫攻击。

第三个障碍大概是2014、2015年左右，加拿大教授皮特解决的，也就是个脂质纳米颗粒包裹技术。2016年他们应用这个技术开始了第一个临床试验，经过四、五年的临床摸索，LNP递送也相对成熟，2020年新冠来了，新冠疫苗进入临床，研究成功了。德国的BioNTech的Ugur和他的太太做了很大的贡献，当时Katalin也在这个公司，他们成就了人类历史上第一款mRNA产品。

我最近一直讲，技术这个词已经不足以承重mRNA四个字母了，为什么这么讲，我们有太多太多的技术，细胞培养是技术，蛋白分离是技术，mRNA的合成也是技术，但是很多的技术只是停留在技术的层面。一旦技术转化成可以防病治病的手段，应该管它叫医学，可以防病治病了。新冠疫苗研发成功使mRNA技术升华成了mRNA医学。

我们一直讲机遇和挑战并存，挑战和机遇并存，其实可以说新冠疫情流行从某种意义上，对某些人、某些企业是一个机遇，如果研究出针对他的疫苗来，整个社会也很支持，这个一定的机遇，过去我们研究一个疫苗要十年以上的时间，疫情来了，病毒来了，你再研究针对它的疫苗，来得及吗？大家都还是有一定的敬畏心的。

全球四个疫苗的巨头，辉瑞、默沙东、赛诺菲、GSK，其实早年早期响应积极的投入新冠疫苗研发的就是辉瑞和默沙东，默沙东做了一个疫苗，效果不好，宣布不做了，去做了抗病毒药，另外两家在疫情当中早期投入并不大，辉瑞是个大赢家，疫苗做好了，抗病毒药也做的很好，抓住了机遇。另外有一些Biotech公司抓住了机遇，像德国的BioNTech，美国的Moderna。

2020年1月12日，我国的科学家把新冠病毒的序列发表，全球的疫苗研究者，公司都可以根据它来研发疫苗，研究抗病毒药，BioNTech几天以后就设计了多款mRNA的序列，但是真正宣布要做新冠mRNA疫苗，也就是所谓的光速计划是1月27日，武汉封城以后大概一周的样子，1月27日宣布研发mRNA新冠疫苗，我当时正好在波士顿，那个时候在复星医药，1月29日，，我就给BioNTech打电话，表示复星医药参与他们的mRAN疫苗在大中华区的研发，6周以后我们就签约了，我们先签约，三四天以后辉瑞跟BioNTech签约，在大中华区域以外，辉瑞跟他们一起研发。在国外这个疫苗叫辉瑞疫苗，是德国BioNTech最原始的技术。辉瑞名气大，也做了很多的临床注册工作，国外叫辉瑞疫苗，国内叫复必泰，是复星和BioNTech联合研发的。

现在大家都知道mRNA的技术好，2020年1月、2月、3月大家不这么认为，或者是这么认为的人很少，这也是为什么当时我们抓住这个机会，别人还没有认识到这个机会的时候，我们就冲上去了，1月底我们就开始和BioNTech谈这个事，抓住这个机会。我们当时行动这么快，其实也是多年调研的结果。2017年11月我加入复星医药，12月回到波士顿，走访第一家公司就是莫德纳，当时跟他们谈mRNA肿瘤疫苗联合研发，谈了两年谈不下来，这个过程中对mRNA进行了很多的调研，疫情一来还是先找到莫德纳，谈不下来，首付五千万美金，一看不行，赶紧找德国的BioNTech联系，首付要3500万，谈到最后给了他们100万美金首付，这个事也做成了。

当时做mRNA新冠疫苗，可以说是对于科学的信念。mRNA疫苗有几大优势。第一个是快，新的疫情来了，尽快研发出来很重要，尤其是病毒发生变异了，新的疫苗要快；第二个优势是双重免疫作用，除了传统的疫苗有的体液免疫，mRNA疫苗还有T细胞免疫；第三点是mRNA是一个合成的核苷酸，没有病毒、微生物的成分，是安全的。最后一个很重要，产能大，技术门槛虽然很高，但是一旦掌握，产能大，这个是其它的技术路线没有办法比的。

第一款mRNA新冠疫苗研发成功，一开始进入临床是四个疫苗，2020年4月份四个疫苗同时进入临床，一个是162a1，核苷未修饰，也就是说没有用Katalin那个方法进行核苷修饰的，b1、b2都是核苷修饰的，b1是针对是RBD，b2是针对的整个S蛋白，c2是是自扩增mRNA疫苗，这也是人类历史上第一个自扩增疫苗进入临床。2020年4月份进入临床，2020年7月份一期临床结果就出来，效果a1和c2不行，但是b1、b2效果都很好，两个疫苗同时拿到了FDA的快速通道认证，最后比较，b2安全性更好一些，b2直接进入三期临床。

现在疫情控制住了，全球新冠疫苗有二十几种，但是大家回想一下2020年8月份是什么情况，中国的疫情控制很好，我们很平静，但是欧美一片混乱，流行非常厉害，死亡率也高，重症率也高，人心低迷、经济低迷，疫苗看不着影子。

当时财富举办了一个论坛，我是三个嘉宾之一，主持人第一个问题，我想问问回博士，新冠疫苗什么时候能上市用，是明年还是今年，这个问题非常挑战，也非常挑衅，我们都知道一个疫苗的研发要十年以上。现在用到你们了，你们做疫苗的一年之内要研发出来，当时大家不认为是可能的事情。我当时说，第一，全球对于新冠疫苗的研发投入非常大，各国都非常重视； 第二，我们有多个技术路线，既有传统疫苗，又有新型疫苗，核酸疫苗，各个技术路线同时做，我们成功的机会大；第三点，最重要的是我们一期数据有了，一期数据免疫性，安全性都很好，所以我说根据我这些数据，判断2020年年底，2021年的年初，会有一款或多款新冠疫苗上市使用，当时这个炮一放，大家都不相信，一年之内把疫苗做出来不可能，一般都是十年以上。为什么我说是一款和多种，也是用复必泰保底，别人做的什么样我不知道，但是我们和德国联合研发的复必泰，一期数据我看到了，效果很好，而且三期临床开了，我觉得可能性比较大，当时就说是年底年初，起码有一款上市。说是说了，心理也没底，别人不相信，我自己心里也打小鼓。

2020年11月中旬，三期临床数据出来了，这个疫苗保护率95%，其实也是超乎了我们的意外，大家都没有想到，我这个心就放下来了，那个主持人马上给我打电话，对我说爱民你说对了。这个疫苗创了多少个第一，人类历史上第一个mRNA产品，也是全球第一个获得紧急使用的新冠疫苗；另外也是FDA正式批准的第一个疫苗，直到现在绝大多数的新冠疫苗还是紧急使用，这个mRNA疫苗21年6月份就正式批准了，正式批准和紧急使用审评标准不一样；第一个用于6个月小孩，因为安全；第一个加强针也是这个疫苗；奥密克戎来了，第一个针对奥密克戎二价疫苗也是这个mRNA疫苗。

在这里面我们人类历史上第一款mRNA产品，第一个mRNA新冠疫苗，中国我们做了什么事情？截止到2020年的年底，全球有五个临床试验在进行，用于全球注册上市用的临床试验，总共是5个，中国做了两个，当时我在复星医药，复星医药和德国联合研发，2/5是在中国做的，而且我们不仅仅做了临床试验，这个mRNA疫苗的第一个动物保护试验，也是我们和中国医科院动物所联合做的，当时我们是做了六个疫苗，两个核苷修饰，两个核苷未修饰，两个自扩增，其实这六个一比较，最好的还是162b2，也就是我们三期临床全球上市的疫苗。

2020年4月份动物试验，7月份第一个临床，11月份是启动了第二个临床试验，我们总共是做了1000多人，这些临床试验有哪些意义，第一是导致复必泰在港澳台的获批上市，第二是在国外，尤其是亚裔的一些国家，他们获批的时候也参考了我们这个数据，因为我们有一千人的数据。再一个全球华裔成千上万，大家打mRNA疫苗，我们这个数据也起到一定的参考作用。

复必泰这个疫苗，2021年的1月份在香港获批，2月份在澳门，台湾晚一些，2021年8月份，到目前为止，港澳台用了4000万剂，可以说对港澳台的防疫做了很多的贡献。

这里面其实我觉得还有一个意义，真正把mRNA科学也带到国内，在复星医药我们团队一年半的时间发表10篇mRNA论文，一年半的时间十篇，其实无论是质和量，在短短的时间内，和国外相比，比他们的公司都不逊色。

我推荐一本书，就是BioNTech联合创始人Ugur和他的太太写了一本书，就是专门描述mRNA疫苗研发的经过，还有公司成立以来的发展史，包括Katalin在他们那里工作也有很好的描述，也有跟复星医药合作的描述，很多的细节，比如2020年1月29日我和Ugur第一次通电话，两周以后，他到波士顿我们俩见面，本来约了30分钟，一谈就谈了近3个小时，基本上就定了个调，一周后就签订合作意向书，2月24日还没有正式签约，复星医药，BioNTech就一起和CDE开了Pre-IND meeting，对方一看我们专业能力很强，而且行动很快，所以很快和我们签约，3月中旬我们就签约了。

这个疫苗商业效果怎么样，去年全球是378亿美金的销售额，破了人类历史上单药的记录。未来有哪些应用，为什么叫mRNA医学，应用非常广，如果人的蛋白质有问题，我们给人体一个编码正常蛋白质的mRNA，让mRNA在细胞里翻译成蛋白质，这里应用非常广。波士顿咨询做了一个预测，十年以后mRNA市场230亿美金，我个人认为预测是保守的，市场不是预测出来的，市场是做出来的，如果未来几年内我们有很好的mRNA疫苗，mRNA的药物上市，这个市场远远不止200亿。

未来，我认为mRNA应用主要是有三个方向：一个是传染病疫苗，新冠mRNA疫苗研发成功后，其它的传染病疫苗研发。当然并不是说所有的传染病疫苗，mRNA疫苗都能做出来，也不是说做出来了，一定比其它的技术路线要好，但根据新冠疫苗，我们认为未来在传染病疫苗领域，mRNA肯定是主流的方向之一，尤其是在未来发生重大疫情的时候，它是首当其冲的。最近Moderna做的肺炎疫苗三期临床也成功了，而且现在已经申报了FDA，希望未来几个月之内我们听到明确的消息。批不批，这是FDA的一个判断，但是从效果来看，和辉瑞做的重组蛋白的疫苗保护率是不相上下的。

另外一个应用是肿瘤疫苗，肿瘤疫苗是治疗性的，多肽疫苗做了很多年，现在大家基本上是失去信心了，而mRNA有高特异性、强免疫性、安全性的优势，大家寄希望mRNA在肿瘤疫苗方面有一个突破。三个月前，BioNTech发表了一篇论文，个性化疫苗用于胰腺癌的辅助疗法，胰腺癌手术以后，化疗、PD-1再加上疫苗，效果怎么样？论文报道50%的病人有T细胞反应。这个是免疫反应，并不是肿瘤的缩小。没有T细胞反应的病人，无复发生存期是13个月，有T细胞反应的病人，无复发生存期还没出来，因为随访的时间比较短，但肯定超过13个月，从统计学上来讲，用了这个疫苗以后，复发死亡的危险性降低90%。

两三周前，有一个来自BioNTech比较激动人心的消息，mRNA肿瘤疫苗和CAR-T联合应用，靶点是Claudin 6。大家知道在实体瘤里面，CAR-T的效果不好，而这个临床试验，CAR-T和mRNA肿瘤疫苗联合应用，1/3病人PR，另外的1/3病情稳定，疾病控制率是67%，这个肯定是单纯的CAR-T达不到的。当然，这里数据很少，21个病人，二期，三期怎么样我们还要拭目以待。

最后一个方向就是蛋白替代疗法，来治疗先天性疾病，代谢病，但是目前还没有太好的临床数据出来。mRNA医学怎么定位？在DNA的水平基因治疗已经成功了，DNA疫苗还没有成功，在mRNA的水平，mRNA治疗还没有成功，我们还在努力，但mRNA疫苗成功了。在蛋白质的水平，单抗、双抗，ADC，重组蛋白疫苗，预防治疗都成功了，我们是希望mRNA医学可以作为一个新措施来辅助现在的防病治病措施，而不是说mRNA医学出来后，别的措施就淘汰了。

最近我提了一个想法叫跳跃性赶超，我国生物医药要赶超欧美，有一个途径，就是积极的跳到生物医药的最前沿，因为在这些新领域，欧美比我们做的好一些，他们还没有走多远，我们容易赶上去，这里面提了一个概念NCG，即核酸药物（Nucleic Drug），细胞治疗 （CellTherapy），基因治疗 （Gene Therapy）。当然不是说小分子，抗体不做，这些我们肯定还是要大量投入，但同时要紧盯最新，最前沿领域。

最后汇报一下，我离开复星以后，现在在广州生物岛开了一家公司，叫做惠正奇医药，宗旨是“惠人达己，守正出奇”，专门做mRNA，包括传染病疫苗、肿瘤疫苗。我们拥有自己独特的mRNA研发平台，同时有非常开放的模式、愿意和所有的企业、大学研究者开放性合作，希望合作共赢，和大家一起共同推进mRNA医学的发展。谢谢大家。

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