由上海报业集团 | 界面新闻主办的2023【大健康常春论坛】于11月16日在北京柏悦酒店圆满落幕。此次论坛共有有4场主旨演讲及2场圆桌对话，邀请到诸多生物医药领域的专家学者及领军企业的代表出席，围绕AI浪潮下医疗行业的生产力重塑、消费级医疗对商业机会的识别与把握等主题展开深度讨论。宏观经济正缓慢复苏，当此关键时刻，我们更需要静下心来认真听一听他人的洞见。论坛现场，君实生物首席质量官、前FDA驻华办公室助理主任、前CDE首席科学家王刚先生发表了《从首个国产PD-1在美获批看FDA对国产创新药的监管思路》。

以下是演讲文字实录：

感谢上海报业界面新闻的邀请，我首次参加常春论坛。界面新闻高级副总裁郭为中先生此前讲述了大健康领域的几个显著特点：“大”人物、“大”话题、“大”事件。正如蔡教授的演讲中所体现的那样，这些特点得到了完美的诠释。我恰好是反面的，人物小、事件小、话题也比较小。

首先简要介绍一下君实生物。公司总部位于上海，并在苏州和上海设有两家商业化生产的工厂。自2012年冬季成立以来，公司一直专注于创新单抗生物药的研发和生产。在短短十年间，取得了一些令人瞩目的成就。例如，公司的PD-1药物于2018年成为中国首个被CDE批准上市的PD-1，并在上个月被FDA批准在美国上市，成为中国首个在美国上市的创新生物药。这一里程碑式的成就彰显了公司在创新生物药领域的实力和影响力。此外，公司拥有丰富的产品管线，公司在美国的旧金山和马里兰设有研发基地，马里兰也是公司临床试验和申报的总部，这些基地为公司的研发和海外申报工作提供了强有力的支持。

公司拥有两个商业化工厂，其中一个位于苏州吴江，规模较小且较为老旧，此次通过FDA认证正是苏州的工厂。此外，公司在上海临港新建了一个42000升单抗的商业化生产基地，完全具备商业化生产能力。上图所示为公司在国内获批的PD-1产品特瑞普利，目前已被正式批准了6个适应症，另有4个适应症正在国内申报审批过程中，预计最快将于明年初获得批准。下图所示为公司在美国的商品名，即中国生产的特瑞普利在美国的商品名。该药物于10月27日获得了美国FDA的批准，是美国历史上第一款专门用于治疗一线和二线鼻咽癌的药物。该药物不仅是在美国获批的中国创新生物药的代表，同时也填补了美国在鼻咽癌治疗领域的空白。在此之前，美国没有批准过任何专门用于治疗鼻咽癌的药物。左边是FDA批准了第一款用于一线治疗鼻咽癌和二线治疗鼻咽癌的官方新闻，右边是几天后，美国肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士在中心的新闻综述中专门提到特瑞普利是“美国批准第一款用于治疗鼻咽癌的产品”，亲自为中国生物药在美国获批背书。

公司在2012年年底成立，2015年底在中国开展首款临床试验，2017年年底在美国申报IND进行一期安全性临床探索。2018年年底，特瑞普利在中国黑色素瘤被批准。2020年，公司根据在中国批准的二线三线治疗鼻咽癌的数据与FDA进行沟通，FDA认为公司申请的PD-1二线治疗鼻咽癌适应症符合罕见病的要求，授予公司罕见病药物认定。

公司随后将这些数据提交给FDA评估，这个过程中有一些有趣的事情。公司在美国申请二线鼻咽癌的同时，继续在中国开展了一线鼻咽癌的临床试验，这是全球开展最大规模的临床试验。随后公司在中国的申请获批的同时，将一线的数据提交给FDA进行沟通。FDA对公司的PD-1二线和一线治疗分别授予了突破性疗法认定。公司原计划在美国申报二线的，但由于一线治疗的数据很好，FDA要求公司同时申报一线治疗的适应症。公司因此随即将刚刚在国内获批的一线的临床数据进行整理、翻译后提交给美国，并获得了第二个突破性疗法认定，同时允许公司滚动递交数据。公司从2021年年初开始陆陆续续滚动递交数据，直到2021年10月份，分别将二线和一线的临床数据都提交给了FDA。FDA从2021年10月份开始正式审评，当时估计突破性疗法审评时间最长为6个月，公司估计在2022年4月份会被批准。但疫情对批准产生了很大影响，特别是在FDA开展现场检查方面受到了很大的阻碍。所以FDA采取了远程审计的方式，分别在2022年2月份和3月份对公司的生产现场和临床部门进行了远程审计。虽然审计没有发现任何重大问题，公司觉得肯定没有问题，但FDA还是表示还是要进行现场检查后再做是否批准的决定。

对于是否因为美国政治原因导致审批受阻问题，我认为这种猜测是没有充分根据的。因为中美关系的发展并没有影响到特瑞普利的审批。此外，虽然有一家中国企业的出海计划受到了挫折，但这并不意味着所有中国企业的出海计划都会受到影响。

基于我对FDA的了解，我认为其仍是一个科学的监管机构。在当时的情况下，可能存在一定的政治考量，但他们仍坚持进行远程审计，以确保药物的安全性和有效性。君实生物此前从未有过向FDA申报的产品的经历，也从未有过任何合规历史，因此我认为FDA为了确保药物的质量和安全性，要求对生产和临床现场进行现场审计的要求是合理的。此外，考虑到2022年初中国药企出海受阻的情况，我认为FDA会更加慎重。从这一事件来看，FDA的做法似乎是合理的。然而，由于签证和购票受到影响，现场检查被推迟到2023年5月。在进行了为期二周的生产现场检查和为期三周的临床现场检查后，最终确认没有问题，FDA才予以批准。

为什么鼻咽癌在美国被视为罕见病呢，实际上美国每年只有2000例发病率，然而，在中国这并非罕见病，全世界每年有13万新增病例，其中一半发生在中国，每年都有数万人的死亡，因此，我们在中国的获批并不是基于罕见病的标准。但鼻咽癌在美国是罕见病，因此FDA给予了孤儿药和突破性疗法等优惠政策。

下面不再赘述关于开展鼻咽癌治疗的例证，值得一提的是，公司在中国已完成了二线三线治疗的药物批准，并在此基础上进行了一线治疗的临床试验。我认为当时的临床设计是非常出色的，完全符合国际GCP标准，临床试验设计严谨，采用了双盲安慰剂对照设计，主要终点是Overall Survival（总生存率）和Progression-Free Survival（无进展生存率），我们开展了多中心临床试验。

受疫情影响，在美国的试验由于入组病人非常困难，导致进度受阻。FDA充分考虑了各种因素，如何权衡这些问题呢？FDA需要美国的人口数据，但在罕见病方面他们有相对灵活的策略，最终公司选择了二线和一线治疗鼻咽癌的两个适应症去申请美国市场，并获得了批准。

深入探讨一下，二线三线的治疗按照中国当时的情况批准了PFS数据，这是单臂研究的数据，证明是安全有效的，CDE在此基础上批准了相关药物，FDA也接受了申请，并将其认定为孤儿药和突破性疗法。然而，后续更好的一线治疗的临床数据陆续出现，这个研究一级二线治疗的研究都是是由广东中山大学肿瘤医院徐瑞华教授领衔的，其中一线治疗的JUPITER-02研究是多中心双盲对照实验，接近300名患者参与，是世界上针对鼻咽癌开展的最大规模的临床试验。我们虽然称之为多国研究，但实际上只有东南亚国家和地区参与其中，包括中国南部和东南亚的病人。FDA不承认这是一个多国临床试验，而是定义为单一地区临床试验。但无论如何，这个研究在科学界和临床领域都受到了高度评价。之前提到的二线三线治疗的研究发表在Journal of Clinical Oncology上发表，而一线治疗的研究论文作为Nature Medicine封面文章发表，受到了广泛的关注和赞誉，该研究由徐瑞华教授领衔完成。

之前提到过，FDA开展了两次生产场地的检查，一次远程检查和一次现场检查。远程检查由四位检查员参与，持续两周；现场检查由三位检查员进行，持续两周。此外，还有一次临床远程检查和一次临床现场检查，临床现场线下检查持续三周的时间。应该说检查结果是非常令人满意的，生产现场和临床试验现场都得到了高度认可。在此之前公司和临床点从未被FDA检查过，甚至没有被任何一个外国监管部门检查过。因此此次检查虽然有些微小缺陷需要整改，但总体来说是满意的。

我们不仅在美国进行申报，实际上，我们同时也在欧盟、英国、澳大利亚等国家和地区进行申报。欧盟的审评已经结束，目前正在等待他们的检查。英国和欧盟还在协调，澳大利亚已经正式申请。在欧洲的申请，除了鼻咽癌以外，还增加了另外一个适应症食管鳞癌。美国的合作伙伴Coherus将帮助公司未来的产品上市和销售。在中东地区，公司与Hikma合作，他们负责在中东以及北非国家和地区的申报，这些工作目前都在进行中。公司在东南亚、北美和南美以及印度与Dr. Reddy’s合作；在东南亚，公司已与康联达生技 (Rxilient Biotech) 宣布将设立合资公司Excellmab ，他们将与公司合作负责东南亚的申报工作。

现在回过头来谈谈FDA申请方面的问题。首当其冲的是FDA对中国生物产品以及创新药的政策：关于FDA的法规与生物产品的监管，实际上我一直在研究，FDA法规中对临床研究和申报研究有明确规定，如果临床试验不是在FDA登记的，而是在其他国家登记的，只要满足以下条件就可以使用这些临床数据在美国申请临床或用来支持申报：首先，临床试验必须是精心设计和严格执行的。其次，临床试验必须符合GCP的原则。FDA虽然没有充足资源对每个临床试验点进行现场检查，但可以通过递交数据来审核。如果FDA认为有必要，他们有权进行检查，检查时这些数据必须是可得且能被确认。如果这些早期临床数据不能满足FDA的要求，FDA不会简单地拒绝申请，仍会进行评估并告知存在的问题。

从上述内容中可以明确看出，鼓励国外的IND去美国申报是符合FDA要求的，但必须遵循GCP规定开展。最基本的要求是在需要时可以拿出临床数据进行确认；更进一步，如果数据用于支持上市申请，FDA是持欢迎态度的。然而，在国外开展的临床试验和数据在美国申报上市时，条件就比开展临床时更高，要求数据符合美国人群特征，以及符合美国的临床医疗实践。

回溯到2022年2月初，可以发现美国ODAC会议上的讨论中已经明确指出，如果在中国进行的临床试验数据用于在美国申请上市，那么必须符合美国人群以及美国的医疗实践，如有必要，还要求与美国已经批准的相似药物进行头对头对比。

此外，FDA的第二条要求是，如果有需要，临床试验应在符合要求的临床点由主要研究者（PI）领导开展。这实际上并不存在问题，因为中国的三甲医院和其他临床试验医院都拥有优秀的临床医生和设备条件。

最后，需要进行现场检查。实际上，临床现场检查的要求并不很高，能否满足其要求是我们需要关注的问题。如果不满足美国的这些要求，申请就有可能被拒绝。因此，中国申请的案例中，存在申请了也可能被拒绝批准的情况。

我们可以从一些项目和机制中得到一些美国对于中国或创新药的政策和想法。首先，为了加快肿瘤创新药的批准，美国FDA在2017年在前副总统拜登的积极推动下成立了肿瘤卓越中心。这个中心推出了一系列项目来推动肿瘤产品的早日上市，并调动了FDA跨部门的资源进行综合审评。此举意在用最优秀的资源、最快的速度推动新产品尽早上市。现在批准的肿瘤药大多数都是由FDA肿瘤卓越中心批准的。

另外值得一提的项目是Project Orbis。为了加快药品的审评速度及可及性，美国与一些国家经过谈判建立了互认机制。例如，美国与加拿大、英国、澳大利亚、以色列、巴西和新加坡等国建立了互认机制。美国审评完后，可以将资料分享给这些国家，由这些国家确定是否根据美国批准来决定产品在各自国家的上市批准。然而，目前中国并不在这个互认的国家名单中。

此外，FDA还有专门的实时审评和加快审评的机制。值得一提的是中国CDE目前也有类似的机制来加快审评速度。

Richard Pazdur博士曾说“I have a right to change my mind”，之前Richard Pazdur博士鼓励中国的企业用中国的临床数据到美国去申报。后来Richard Pazdur博士认为情况有所改变，他于2022年2月4日在《柳叶刀》上发表的文章题目为 Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?，文章主要观点是用基于来自单一的地区且不包括美国人群的临床数据申请在美国上市是不符合GCP原则的，不能在美国获得批准。与此同时，临床试验必须符合美国的临床实践，申报前需要加强与FDA的沟通。

总结上述内容：第一是产品差异化，包括适应症的差异化。第二是加强和FDA的交流沟通。

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