文｜氨基观察

在新技术领域，医药巨头们向来不吝啬投入。

12月12日，C4 Therapeutics（C4T）公司宣布，已与默沙东签署独家许可和合作协议，以开发抗体偶联蛋白降解药物（DACs）。

虽然该合作首付款不高，只有1000万美金，但最终的潜在付款总额达到了25亿美金。这足以说明，默沙东对于DAC抱有一定期待。

默沙东的入局，也向外界透露出一个信号：DAC药物的研发正在变得越来越火热。

/ 01 / ADC与PROTAC擦出的火花

从结构来看，偶联药物家族的结构基本都是大同小异，DAC也不例外。

DAC药物是在ADC药物基础上改造而成。ADC药物由靶向特定抗原的单抗、具有细胞毒性的载荷、将两者连接起来的化学连接子三部分组成。而DAC则是将ADC的细胞毒性载荷变为了PROTAC，使其与单克隆抗体相结合。

那么，ADC与PROTAC技术的结合会带来什么样的效果？理论上来说，DAC药物具有克服ADC和PROTAC缺点的潜力。

目前为止，不管是PROTAC技术还是ADC技术，虽然发展火热但是也都存在着自己的问题。

先来说PROTAC技术，虽然其能够实现不可成药致病靶蛋白的降解，但由于其对正常细胞和癌细胞之间仍缺乏选择性，可能会引起脱靶毒性的问题。

同时，由于PROTAC分子量较大，导致这些药物的药物代谢和药代动力学（DMPK）特征不佳，口服利用度低，在体内迅速被清除。

而DAC药物可以作为一种药物递送策略，能把降解剂特异性地递送至癌症相关细胞，并最大限度减少靶向组织外毒性。同时DAC药物的抗体部分会识别细胞表面的肿瘤相关抗体，DAC -抗体复合物通过受体介导的内吞作用进行内化，PROTAC药物的整体细胞渗透性、生物利用度得以提高。

再来说ADC技术，虽然其效果强悍，但脱靶毒性实现制是其面临的主要挑战，而DAC药物有望实现更好的安全性。

这不难理解，ADC药物更像是一枚作用力超强的导弹，抗体会携带着毒素直捣肿瘤老巢；DAC药物则更像是侦察兵，并不直接杀伤肿瘤细胞，而是派遣蛋白降解剂来到肿瘤做下标记，以供蛋白酶系统来处理掉癌细胞。

从理论上来看，DAC药物应该会效果更强、更安全。

/ 02 / 越来越火热的赛道

也正是抱着这份期待，全球药企开始了对于DAC药物的追逐赛。

今年9月，Seagen与PROTAC领域的领军企业Nurix达成了总价高达34.6亿美元的合作，希望研发出具有新作用机制的降解抗体偶物。

而在11月份，百时美施贵宝宣布与Orum Therapeutics达成协议，将斥资约1.8亿美元收购潜在“first-in-class”抗体偶联蛋白降解剂ORM-6151。

如今，随着默沙东的入局，该领域的战火继续点燃。当然，从这些巨头们谨慎的首付款，你也可以看出，DAC药物的研发依然是充满风险。

目前，全球范围内对于DAC的研发，仍然处于早期阶段，关于DAC的实际表现尚无定论。

更何况，与ADC药物的研发制造已经相当成熟不同，当下DAC药物不论是在研发、设计、制造方面，均面临着不少的挑战。

总而言之，当下药企围绕着DAC的药物研发，绝大多数仍然处于早期临床阶段。越来越多企业的加入，虽然能让这一领域的热度更上一个台阶，但挑战依然不容忽视。