界面新闻记者 | 李科文

界面新闻编辑 | 谢欣

1月3日，苏州瑞博生物在微信公众号宣布，与德国勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）就共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（NASH/MASH）的小核酸创新疗法达成合作。

根据双方合作条款，苏州瑞博生物除了将收到一笔预付款外，在此次多靶点合作项目中，瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款以及上市产品的阶梯式销售提成，总交易金额超过20亿美元。

苏州瑞博生物表示，利用其RIBO-GalSTARTM技术平台能够特异性靶向肝细胞中的致病基因，选择性抑制其mRNA，从而开发小核酸（RNAi）疗法。小核酸疗法有望靶向传统药物分子无法成药的靶点，达到治疗相应疾病的目标。

不过，苏州瑞博生物并未披露其收到预付款的具体数额与具体的BD（产品授权，Business Development）产品。据苏州瑞博生物官网，其肝病在研产品共有三款，分别为靶点为HBV-X的RBD1016适应症为乙肝和丁肝；靶点为HSD17B13的RBD1073适应症为NASH；和一款未披露靶点的RBD5083适应症为NASH。

苏州瑞博生物此次BD出去的也或为RBD1073和RBD5083中的其中之一。RBD1073和RBD5083并不是苏州瑞博生物的主要核心产品，这两款产品也均还处于临床前研究阶段。此次双方就针对NASH的小核酸疗法达成合作，可以说，更大的意义是：苏州瑞博生物回笼了部分研发资金，勃林格殷格翰在小核酸药物领域提前布局了一个未来可能爆发领域。

小核酸药物的原理可简述为对RNA调节进而实现治疗/预防疾病。狭义上小核酸药物仅指siRNA。不过，从广义角度，按照作用机制划分，当前流行的小核酸药物可分为：靶向核酸的小核酸疗法，例如ASO（反义寡核苷酸）、siRNA；靶向蛋白质、调控蛋白质活性的Aptamer（适配体）；靶向编码蛋白或者抗原mRNA等。

人类基因组编码的2万个蛋白中超过80%属于不可成药靶点。与传统的小分子药物和抗体药物不同，小分子核酸药物的作用靶点更为上游，通过丰富的RNA靶点调控基因和蛋白的表达，从而实现对疾病的治疗。总体而言，小核酸药物在理论上可以调控涉及所有转录过程的RNA，为疾病治疗提供了一种全新的途径。

在2020年前，已上市的小核酸药物的治疗领域还主要局限在罕见病。据医药魔方数据，截至2023年3月，全球范围内共有15款小核酸疗法产品获批上市（包含已退市产品），包括9款ASO疗法，5款siRNA疗法，1款Aptamer疗法，治疗领域主要涵盖杜氏肌营养不良症（DMD）、转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发性神经病和其他罕见性疾病。

诺华于2020年把收购从美国公司The Medicines Company而来的siRNA降胆固醇药物英克司兰钠（inclisiran）推向市场，证明了小核酸药物的治疗天花板还有更高的可能性。根据诺华公司的财报，2022年英克司兰钠的销售额达到1.12亿美元，同比增长了833%。到了2023年上半年，克司兰钠继续迅猛增长，销售额达到1.42亿美元，同比增长了近3倍（+293%），成为诺华新的增长引擎。

英克司兰钠是目前全球首款也是唯一一款用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的siRNA疗法，患者每年进行两次注射即可降低LDL-C。由于这款药物的长效性，患者无需每天服药，因此inclisiran也被称为心血管领域的“疫苗”。2023年8月，诺华的创新性降胆固醇药物Inclisiran在中国获批上市，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。

英克司兰钠的成功先例向其他同样下注于小核酸药物的药企证明了对于小核酸药物的治疗范围不会被仅被限制在罕见病治疗。据CAS Content Collection对与小核酸疗法相关的学术文章和专利的统计数据，RNA疗法的应用主要集中在肝、心血管、癌症等治疗领域。本次苏州瑞博生物与勃林格殷格翰便是在肝领域达成了合作。

肝治疗是小核酸药物除心血管治疗外另一个被药企们重仓的领域。其中，小核酸药物为乙肝功能性治愈带来希望。像苏州瑞博生物推进靠前的主要产品管线也是在乙肝功能性治愈，即前述提及的靶点为HBV-X的RBD1016。

从前述已上市小核酸药物也不难看出，ASO和siRNA是较主流的小核酸药物开发类型。其中，Sarepta公司和Ionis公司瓜分了ASO产品市场，而Alnylam公司则近乎垄断siRNA药品市场。可见，国外的生物科技公司在该领域于领先地位。

至于像诺华、罗氏等跨国制药巨头则通过与前述几家合作让自己不会在小核酸药物领域的研发中掉队。例如，GSK和Ionis合作开发的乙肝功能型治愈的GSK836；罗氏和Alnylam合作的全球潜在首款长效降压药zilebesiran；赛诺菲和Alnylam合作开发的针对首款血友病的fitusiran等。

在国内，也有抢先布局者。例如，腾盛博药引进了Vir公司治疗乙肝的siRNA药物VIR-2218（BRI-835）；维亚臻与Arrowhead合作的针对血脂异常不同靶点的siRNA，展现了长效降血脂/预防ASCVD的不俗实力；齐鲁制药以最高2.85亿美元引进的乙肝小核酸；像本次与勃林格殷格翰达成合作的瑞博生物，或是圣诺医药则均是采取自研的模式。

此外，据国金证券的数据，2022年与小核酸药物相关的投融资事件数量共有33起，投融资金额近60亿美元；2021年起，小核酸药物全球试验数目飞速增加，2022年突破200个。

根据弗若斯特沙利文预测，2020年全球小核酸药物市场规模为3.62亿美元，预计2030年该市场有望达到250亿美元。中国小核酸药物市场在2022年预计为400万美元，2025年有望达到3亿美元，年复合增长率超300%。