文｜创瞰巴黎 Agnès Vernet

编辑｜Meister Xia

Suzy Scholl

法国居里研究所RAIDS精准医学和生物样本库项目负责人

导读

当下，全球癌症发病率和死亡率持续上升，世界卫生组织指出，预防癌症已成为21世纪最重大的公共卫生挑战之一。而要遏制癌症的高发态势，早筛早诊是关键。

对癌症新疗法的研究是一场没有终点的马拉松，人们还在探索种种可能性，以为患者谋求更多生机。mRNA疫苗崛起，或成癌症新“克星”。mRNA疫苗在治疗癌症的研究中面临着怎样的技术障碍和挑战？目前取得了哪些进展？

一览：

• 恶性肿瘤会刺激周围血管形成“新生血管防护罩”，削弱人体对肿瘤的免疫反应，使机体对肿瘤的耐受性增强。
• mRNA的免疫刺激特性可以重新训练免疫系统，使其能够识别癌细胞的一种或多种标记物。因此有望成为“抗癌”疫苗。
• 从医学角度来看，这些量身定制的疗法很有前景，但价格可能十分昂贵。而且，考虑到实施难度和技术含量，只有十分熟悉免疫疗法的专业机构才能提供相关治疗。
• 晚期肿瘤在接受一种或多种治疗后仍会发生转移。如果研发成功，mRNA疗法将与现存治疗手段相辅相成，并与其他靶向疗法相结合，进一步降低癌症的死亡率。

每年, 法国都有30多万癌症新增患者，15万以上患者因癌症死亡。尽管过去几十年间，临床研究取得了重大进展，为部分肿瘤类型带来了更准确的诊断、更好的治疗，甚至治愈的希望，但新疗法的开发仍是当务之急。分子生物学研究表明，基因突变会导致细胞增殖失控，长期以往便会导致癌症。恶性肿瘤还会使用其他策略来保障自身的繁殖，例如，它们会改变自己的“微环境”，在周围建立起新的血管系统并输送营养。这种“新生血管”会为肿瘤建立起一个防护罩，使其不受免疫系统的侵袭。这样，免疫系统的作用就会被削弱，身体也会开始容忍肿瘤的存在。

人工合成的mRNA（信使核糖核酸）具有的免疫刺激特性，有望扭转这一窘境。具体而言，可以将“肿瘤表位”（一种蛋白质，肿瘤的免疫生物标志物，正常人体内不存在，只有癌症患者才有）编码成mRNA片段，让其进入体内后转录出来。当免疫系统检测到这些蛋白质时，就会像对待病原体（病毒或微生物）一样做出反应，将标记物保存在记忆中。这就是mRNA疫苗的基本原理。这种疫苗不是为了预防病原体而注射，而是旨在重新训练免疫系统，让其可以识别癌细胞的一种或多种标记物。但是，具体哪些蛋白质才是有效的“肿瘤表位”呢？还有待研究。

01 任务艰巨，但并非毫无可能

癌症的发展有多种途径，且适应性极强。因此，对每位患者的肿瘤基因组开展研究，以确定相关的肿瘤表位至关重要。从医学角度来看，这些量身定制的疗法很有前景，但价格可能十分昂贵。而且，考虑到实施难度和技术含量，只有十分熟悉免疫疗法的专业机构才能提供相关治疗。

为了简化研究领域，生物医药公司正在考虑生产针对常见肿瘤抗原的mRNA。因与辉瑞联合开发新冠疫苗而闻名的德国BioNTech公司在该领域处于领先地位。该公司开发出了几种候选mRNA，其疗效已在血液肿瘤和许多实体瘤的研究中得到了验证。

肿瘤抗原表位和各类癌症的关系并非一一对应。例如，表皮生长因子受体HER1、HER2、HER3和HER4在许多腺癌（乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肾癌、肝癌和结肠直肠癌的亚组）中都存在，激活的分子机制不尽相同。晚期肿瘤和早期肿瘤表达的致癌基因也存在差异。

02 投放市场指日可待？

多数候选疫苗目前正处于一期或二期临床试验阶段，以评估它们对转移性黑色素瘤、头颈癌、卵巢癌和结直肠癌的安全性和有效性。通常情况下，疫苗申请上市许可之前还需经过三期临床试验，以确认新疗法是否优于或不差于现有疗法。但就这些疫苗而言，传统临床试验方法存在伦理道德困境：对照组接受的传统化疗，在效果和持续时间等方面都有保证，但试验组则完全没有。常规化疗药物的原理是损害癌细胞的功能，例如阻止其进行DNA修复，或阻断其有丝分裂和纺锤体形成等，但癌细胞对这些机制的抗药性尚不明朗。

考虑到晚期肿瘤存在多种变量，对照试验可能难以展开，毕竟，很难确保试验组和对照组的患者有完全相同的癌变。因此，mRNA疫苗二期临床试验若效果良好，就应该获得市场准入。

归根结底，晚期肿瘤具有高度异质性，适应性也极强。当肿瘤扩散到全身并形成转移灶时，“顽固”的肿瘤细胞会适应多种治疗方案，寻找漏洞存活下来。学界普遍认为，晚期癌症需要联合多种治疗手段。当前，不少实验室都对使用RNA治疗癌症表示出了兴趣。如果研发成功，mRNA疗法将与现存治疗手段相辅相成，并与其他靶向疗法相结合，进一步降低癌症的死亡率。