文｜氨基观察

生物科技改变命运。

全世界有超过7000种罕见病，病患人数超过3亿人，其中80%是单基因突变造成的。而目前95%的罕见病仍没有有效的治疗药物。

而基因疗法的思路，是从源头解决疾病。通过调控上游DNA的遗传信息，科学家“纠正”致病基因，进而改变下游蛋白质的表达。这使得既往难治、甚至无药可救的疾病也有了治愈的可能性。

过去几年，细胞基因疗法蓬勃发展，从2012年仅有1款基因疗法获批，到2023年仅12月就有2款基因编辑疗法获批，未来十年，预计还将会有40多种新疗法获批。

只是，这些划时代疗法的真实价值，却是有待商榷的。因为现实问题无法回避，基因疗法可以治愈疾病，但我们负担得起吗？

基因疗法不断刷新着天价药的上限。从100万美元到200万美元再到350万美元/针。全世界没有一个国家的卫生系统可以负担起，包括美国。

越来越多新兴治疗方式的涌现，标志着我们正站在一个新时代的开端，但我们也需要关注其带来的各种挑战和问题。

从根本上来说，这些天价药远非普通家庭可以承担，这就需要考虑创新支付方案。

眼下，美国就在展开诸多尝试。创新药最发达国家探索的天价药支付模型，对于其它国家地区来说或许也具有一定借鉴意义。

/ 01 / 越来越多的天价药

“天价”几乎成了基因疗法的专属形容词，并且，没有最贵，只有更贵。

2022年8月17日，美国FDA宣布批准Bluebird开发的基因疗法Zynteglo上市，用于治疗β-地中海贫血患者。

Zynteglo的定价高达280万美金，由此成为全球最贵的疗法。

9月16日，Bluebird另一款基因疗法Skysona获FDA批准上市，用于治疗罕见的神经系统疾病“脑肾上腺脑白质营养不良”，定价300万美元。

2个月后，FDA批准CSL和UniQure共同研发的基因疗法Hemgenix上市，用于治疗B型血友病。售价一剂350万美元，再次刷新全球最贵药物的纪录。

尽管有一劳永逸的潜力，但高昂的价格，让大多数基因疗法在10余年来，商业化举步维艰。

全球第一款获得批准的AAV基因疗法Glybera，在2012年上市，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症。

由于价格太高，一次治疗需要100万美元，并且适应症罕见，上市后仅有一位患者接受过治疗，最终在2017年黯然退市。

Zynteglo此前也遭遇过类似的困境。获FDA批准之前，Zynteglo已率先在欧洲获批上市。但由于定价高达157.5万欧元（约合1210万人民币）。面对这一高定价，德国政府不愿意全价买单，上限是“半价”支付。最终，Bluebird决定携Zynteglo、Skysona退出欧洲。

在相对发达的国家，医疗保健系统也难以承受如此巨额的药费，更遑论中低收入国家。

两年后，基因疗法的商业化困境仍在持续。

全球首个获批的A型血友病AAV基因疗法Roctavian获批一年后，收入只有350万元美元。

根据BioMarin 2023年财报，共有3名患者接受了治疗，其中2名患者在德国接受治疗，1名患者在美国接受治疗。核心原因是，Roctavian在欧洲的定价约为150万欧元，在美国的定价约为290万美元。

2023年，备受瞩目的基因编辑疗法也迎来曙光。12月8日，FDA批准了两款基因编辑疗法Casgevy、Lyfgenia上市，

但前者定价220万美元，后者310万美元，又是突破天际的高价。

对那些负担得起的病人来说，这代表了改变生活的创新，但这种新的创新对那些负担不起的病人来说，价值究竟有多大？

/ 02 / 美国医保也扛不住了

基因疗法的开发就是存在着如此的矛盾。

这些基因疗法的适应症往往以罕见病为主，这些疾病的患病人群虽小，但基因治疗的研发过程却需要大量的资金投入。产品的定价要能够在专利到期之前覆盖成本，并为公司带来一定的收入。

小众的群体，加上繁琐的制备周期，注定了基因疗法只能定高价，才能覆盖高昂的研发支出。

但现实是，任何一个国家的卫生系统都不可能为这些新药支付药企要求的任何价格——无论其多么具有革命性。

生命是无价的，但医保资金却是有限的。即使是有着创新药天堂之称的美国，也不例外。

在一项研究中，研究者根据数学模型对当时处于项临床后期的109项基因疗法进行评估。模拟结果表明，从2020年1月至2034年12月，预计将有109万美国患者接受基因疗法，期间支出峰值将会达到253亿美元，总计3060亿美元。

沉重的社会负担，为基因疗法的支付改革埋下伏笔。

美国医保率先从基因编辑疗法Casgevy、Lyfgenia入手，目前二者获批的适应症为镰状细胞病。

这是一种不成比例地影响美国黑人的遗传性血液疾病。根据美国CMS官网，每365名黑人或非裔美国人中约有1人患有镰状细胞病，每16300名西班牙裔美国人中约有1人患有镰状细胞病。

在美国，大约有10万名美国人患有镰状细胞疾病，他们当中近半患者参与了美国政府所谓的“穷人医保”Medicaid。数据显示，Medicaid覆盖了大约40%的镰状细胞患者。

随着基因疗法的推出，为他们带来治疗希望的同时，也让Medicaid支付压力山大。

根据美国NHE数据，2022年美国Medicaid的参保人人均支出为8873美元，同比增长2%，如果将上述基因疗法纳入医保，即使以200万美元的价格计算，也意味着将225个人2022年的医保支出，拿来报销1个镰状细胞病患者一针的用药费用。

假设报销1000人，意味着20亿美元的新增支出，5000人则意味着100亿美元的支出，而2022年全年Medicaid的支出“不过”8292亿美元。对于联邦政府和州政府共同出资的Medicaid，尤其是经济相对薄弱的南部地区，根本无力负担如此天价药。

正因此，美国CMS（美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心）在1月30日宣布了一项新的细胞基因治疗付费方式的探索。其计划使用细胞和基因治疗访问模型。先期计划将两个用于治疗镰状细胞病的基因疗法纳入模型，以达到降价的效果。

镰状细胞病患者的支付必须依赖支付方，而仅依靠各州自身的用户体量，也很难在价格上获得谈判优势。

正因此，CMS希望通过按疗效付费和联邦保险的类带量采购，来降低价格。

根据CMS，这项计划是通过基于结果协议（OBA）支付给制造商的款项，而付费数目与一定时间内患者的健康结果挂钩，同时CMS也希望挂钩药品销量。其核心有三：

• 在该模型下，如果基因治疗在长期改善健康结果方面的成功率低于预期，药物制造商将向医疗支付方退还部分治疗费用。协议还将包括其他价格让步，如基于数量的回扣或保证回扣。
• CMS将代表各州与制造商就为Medicaid为主要支付方的受益人提供的细胞和基因治疗进行谈判。该模型允许CMS将各州聚集在一起，进行多州基础上的谈判，而不是每个州都与制造商建立自己的OBA。
• CMS还将负责建立财务和临床结果衡量标准、协调数据和评估结果。各州仍将负责支付细胞和基因治疗的费用，但价格回扣将根据CMS谈判的特定结果而确定。

这些组合模式不仅可以降低患者和保险提供者的经济风险，还能激励制药企业和医疗服务提供者不断优化和改进治疗方案。

同时，CMS还表示随着效果显现，后续还将对更多细胞基因治疗药物采用这种付费模式。

/ 03 / 能否改变现状

事实上，在Casgevy、Lyfgenia获批之后，药企便迅速宣布了与商保签订按疗效付费的协议。以Bluebird为例，这样做的意图很明显，Lyfgenia药价过高，按效果付费模式主要为了平息市场的质疑，尤其是其产品能否获得足够的营收来维持公司的运营，毕竟公司增发后获得的资金也很快就要烧完了。

但从SparkTherapeutics的眼科基因疗法LUXTURNA与保险的合作来看，按效果付费对销量很难有明显的提升。2019年，罗氏收购Spark之后，LUXTURNA销量始终不理想，最终导致罗氏在2022年大幅减计7.4亿瑞士法郎。

不只是基因疗法，在此之前的多年时间里，药企便已经针对高价药尝试按效果付费，不达预期部分退款。

但从实际效果来看，按效果付费并不成功。其更多是作为药企和保险公司进攻高价药市场的一个营销手段。

对于保险公司来说，提供高价药风险共担模式可以吸引用户投保，而药企则可以借助风险共担模式向市场证明自身能获得支付方的覆盖，商业规模化指日可待。

以安进的Repatha为例，为了证明自己的疗效更好以维持1.4万美元的高价，安进在2017年与美国新英格兰地区的保险公司Harvard Pilgrim签订了按结果付费的协议。

根据协议，安进公司通过为按处方服用该药物至少六个月后发生心脏病或中风的保险用户提供退款保证。

但根据ICER在2018年发布的一项研究显示，按结果付费的模式对提高PCSK9抑制剂的成本效益并没有多大作用。由于服用Repatha的患者患心脏病或中风的几率很低，安进很少需要退款，这影响了所有患者的治疗成本效益。

Repatha每年1.4万美元的标价是传统药品成本效益阈值价格的3.4倍以上，提供退款保证只会使该药物的成本效益比提高3%。这只能代表一个适度的改进，不会增加Repatha的价值。

由于按疗效付费的尝试并不成功，安进在2019年将Repatha在美国的标价从14523美元直接下降到5850美元。

当然，与商保按效果付费模式主要着眼点在市场营销不同，Medicaid的按效果付费将会产生真实的支付。

根据最新发布的公告，2025年CMS将在全国开始采用新模式来覆盖镰状细胞基因治疗，各州的Medicaid可以自由选择，是否加入CMS来共同与药企谈判。

从镰状细胞病来看，CMS设定的目标效果是持续消除疼痛危机，这些疼痛危机将导致住院和其他严重的症状。如果基因治疗没有达标，药企必须返还部分药费。

作为支付方，Medicaid此前并未在细胞基因疗法领域进行过按效果付费。因此，2025年开始的新支付模式，或许会对未来细胞基因疗法在美国整体的支付模式产生明显影响。

作为美国医改的一部分，本质上，这是美国特殊医疗制度下的一种以量换价的模式。面对新兴疗法的高价，很多州无力覆盖更多病人，对药企来说，市场天花板也很低。

这种情况下，如果集全国的患者体量进行谈判，药企也更愿意接受。

当然，最终结果如何，还需要根据市场的演变来观察，疗效、初始支付价格和最终是否发生保费返还，都是决定Medicaid此次成败的关键。

这或许也能为我们带来一定参考意义。事实上，囿于国产CAR-T百万的天价，国内药企也在尝试推出按“疗效价值支付”的策略，商保也在逐渐接纳这类天价药。

毋庸置疑的是，基因疗法是一众科学家创造的奇迹。而药企、保险支付方等进行的支付创新，提高可及性，何尝不是创造新奇迹的开端呢？