文|氨基观察

无论是big parma还是biotech，砸钱做研发是每家药企都必须会做的事，但其中的先后次序、轻重缓急，是一门学问。

在创新药领域，前期数据亮眼，后期翻车的故事屡见不鲜；而如何通过一系列运作，将一手烂牌打好的故事，也不少见。

艾尔建眼科药物ALPHAGAN研发迭代的故事，可能是关于后者最好的诠释之一。

众所周知，创新药的竞争，本质是专利竞争。专利保护了相应的分子结构（化学药）或是氨基酸序列结构（生物药），使得其他药企在专利保护期内不能仿制，从而获得高额回报。

而ALPHAGAN上市之初，溴莫尼定的核心化合物专利已经到期，仅有5年的新化合物实体独占期。一款如此“短命”的产品，显然与艾尔建10年的投入，不成正比。

但是，医学的未来是没有剧本的。

一个被放弃的分子，在艾尔建手里起死回生；一款“短命”的产品，也有可能继续逆袭。

产品上市之后，艾尔建又通过10余年的持续研发、四次产品迭代以及一系列的专利布局，将ALPHAGAN发展成其眼科药物当家花旦：

在上市20年后，依旧能为艾尔建贡献5亿美元的销售额，2016年至今累计创收就已超百亿人民币。

01 一个被放弃的分子

ALPHAGAN的故事，要从上世纪60年代说起。Warner-Lambert（后被辉瑞收购）开发了一种新的肾上腺素α2-受体激动剂，溴莫尼定，并对它在治疗高血压类疾病方面的效果寄以厚望。

肾上腺素受体分为α受体和β受体，α受体又分为α1受体和α2受体。其中，α2受体广泛存在于神经突触前膜，兴奋时可反馈性减少去甲肾上腺素的释放，起到与肾上腺素受体抑制剂相同的作用。但在后续10多年的实验研究中，溴莫尼定的表现总是令人失望。

屡屡受挫的Warner-Lambert，在1985年前后决定放弃这个项目，以发表文章、公布实验结果的方式，为溴莫尼定画上一个句号。

在这一文章中，被公开的还包括溴莫尼定可用于治疗眼部疾病的潜在可能。

靠滴眼液起家的艾尔建，当时正在寻找能用于治疗青光眼的新化合物。眼内压升高是青光眼的主要症状，艾尔建的科学家看到Warner-Lambert发表的文章后，非常兴奋，认为溴莫尼定也许能够作为降低眼内压的滴眼药来局部使用。

一直以来，对于青光眼的治疗主要是以降眼压为主，使视神经免受进一步损害。眼内的一些受体和酶是青光眼药物的作用对象，如肾上腺素受体、胆碱受体等。

其中，肾上腺素受体在眼内分布广泛，存在于角膜、虹膜、泪腺等组织中。溴莫尼定作为选择性α2受体激动药，通过兴奋突触前α2受体，负反馈引起肾上腺素释放减少，能够抑制房水的生成和增加葡萄膜、巩膜外流，进而达到降眼压效果。

尽管当时溴莫尼定的化合物专利保护期已经过半，但可能是出于对该化合物成药性的信心，艾尔建首先做的事情就是从Warner-Lambert手中购得专利独占许可权。

但是，尽管有Warner-Lambert先前的研究基础，艾尔建仍然用了近10年的时间，才开发出一种眼用制剂ALPHAGAN，其中包含0.2%的酒石酸溴莫尼定作为活性成分。1996年9月，FDA批准ALPHAGAN作为滴眼液用于治疗青光眼。

就这样，一个被放弃的分子，在艾尔建手里起死回生。但艾尔建却高兴不起来，因为溴莫尼定的化合物专利早在3年前，也就是1993年就已经过期。

也就是说，ALPHAGAN上市之初，是一个没有专利保护的新药，其新手保护期只有新化合物实体（NCE）的5年独占期。在ALPHAGAN获批的5年内，FDA不能接受他人针对同个药物活性成分（即酒石酸溴莫尼定）的报批申请。

但5年的市场独占期，对于艾尔建投入的时间与财力来说，显得过于微不足道。在这一背景下，艾尔建开启了一场关于产品迭代的自救及专利大作战。

02 一场教科书式的自救

任何一款新药都不可能是完美的，都是不断寻找疗效与安全性的平衡。

面对ALPHAGAN的困境，艾尔建决定继续投入研究，在仿制药进入之前，对ALPHAGAN进行迭代升级，与此同时，寻求有效的专利保护。

由此，一场长达10年的产品迭代研究开始了。

在第一代ALPHAGAN中，一个不可忽视的问题在于，部分患者会对药物产生过敏反应。于是，艾尔建的第二代ALPHAGAN针对的便是这一痛点。

2001年，改进后的第二代产品ALPHAGAN-P（0.15%）获得FDA批准上市。

表面看，其与第一代产品相比，只是将活性成分酒石酸溴莫尼定的浓度，从0.2%降低至0.15%，但实际上，并非如此简单。

二代产品使用羧甲基纤维素作为增溶剂来替代环糊精，并使用了一种新型防腐剂，稳定性二氧化氯。相比第一代产品，配方的改变，使得两代产品治疗效果相当，但ALPHAGAN-P（0.15%）却显著减轻了过敏的副作用。也正因此，ALPHAGAN-P（0.15%）一经上市并大卖，在上市后的2年时间里几乎占领了全部市场。

更重要的是，艾尔建围绕ALPHAGAN-P（0.15%）进行了一系列的专利布局。基于后续的研究，艾尔建还递交了两个针对新用途的专利申请，分别涉及用溴莫尼定来保护视神经，以及用溴莫尼定来保护神经系统的用途和方法。

而由于没有核心专利的保护，仿制药企早早便盯上了ALPHAGAN。2001年，有两家仿制药企，在ALPHAGAN独占期到期前一年就提交了ANDA申请，希望仿制ALPHAGAN。

两年后，艾尔建在专利诉讼中败了下来，第一代ALPHAGAN的仿制药获批上市，但销售惨淡，因为艾尔建推出了更成功的二代产品。

尽管二代产品商业化大获成功，2005年销售额已超3.5亿美元，也有了系列专利保护，但艾尔建并没有停下ALPHAGAN的迭代研究。艾尔建将酒石酸溴莫尼定的浓度进一步降低至0.1%，并于2005年获批上市。

围绕第三代产品ALPHAGAN-P（0.1%），艾尔建同样进行了一系列新专利申请。比如新专利之一，保护的是一种降低眼内压的水溶性眼用组合物，即三代产品ALPHAGAN-P如何在实现活性成分含量降至0.1%，疗效维持不变的同时，副作用大大降低。

继二代、三代产品的迭代升级，艾尔建还开发了包含溴莫尼定和噻吗洛尔两种活性成分的组合产品，这也可以看作是艾尔建围绕ALPHAGAN开发的第四代产品COMBIGAN（0.2%/0.5%），2007年获得FDA批准上市。

这一次，艾尔建同样布局了多件专利，包括组合物本身及用药剂量等。

新产品的推出和商业成功，不可避免地带来了新的挑战。但艾尔建通过其专利布局，扛住了山德士等仿制药企的一次次进攻。ALPHAGAN/COMBIGAN也由此成为艾尔建的眼科当家花旦。

03 来自艾尔建的启示

回看ALPHAGAN的发展历程，科学家的工作尤为重要，首先要想到把一个失败的抗高血压药物拿来治疗青光眼，之后再开发出意料不到的剂量和各个组合物。

与此同时，药企如何通过专利保护，最大化自己的药物价值也颇为重要。

1996年至2007年，11年间，ALPHAGAN/COMBIGAN逐渐发展壮大成为一个包括多款热销药品的眼科药物组合，且拥有20多件专利。

也正因此，虽然错失核心化合物专利的保护，但艾尔建从组合物、配方、用药剂量等多个角度，对溴莫尼定系列产品设置了层层外围专利保护，经受住了一次次专利挑战和诉讼的考验。

在上市20年后，依旧能为艾尔建贡献5亿美元的销售额。根据财报，2016年至今销售额接近40亿美元，一直是艾尔建的第二大眼科药品。

在这个过程中，甚至不能放过任何对自己有利的条款，哪怕看上去作用并不大。比如，在第一代ALPHAGAN产品最初获批上市时，艾尔建还在NCE独占期基础之上，获得了儿科用药（PED）独占期，现有独占权期延长6个月。由此，将ALPHAGAN的NCE独占期延长至5.5年。

看似仅仅半年的时间，也为艾尔建二代产品的推出赢得了宝贵的时间。这也提醒药企，钻研创新研发的同时，还要充分利用多项专利权以及专利权与非专利独占期的多重保护。

实际上，艾尔建与ALPHAGAN的故事，更是体现了创新的重要性。而这种创新，不单单是从0到1的突破性创新，还要持续自我迭代，永远领先对手一步。

福泰制药贵为千亿美金的Biopharma背后，本质也是其在历经失败之后，抓住囊性纤维化机会，疯狂迭代产品，革自己的命。

作为囊性纤维化治疗领域的拓荒者，福泰制药同时也是颠覆者。首个治疗药物Kalydeco的成功后，其并没有止步于此，而是不断进行迭代，以保证更多更具竞争力的产品不断脱颖而出，疗效提升的同时，患者覆盖范围也不断扩大。

无论是福泰制药这一千亿Biopharma的养成秘诀，还是艾尔建与ALPHAGAN的逆袭故事，都可以概括为一句话，在被别人颠覆前，先颠覆自己。

这也体现了创新药研发的艰辛，即使经历九死一生成功上市，也不能一劳永逸地坐享收益，而是必须不断突破和持续创新。

当然，ALPHAGAN的故事，也充分展现了创新的学问之精深。即使最初上市的产品没有任何专利保护，但后续进行积极的产品生命周期管理，加快产品迭代的步伐，辅以一系列新专利布局，也有可能将原本“短命”的产品变成称霸多年的销售明星。