文|氨基观察 武月

成立仅7个月，顺利IPO；

资本寒冬，IPO超募3亿美元；

上市仅9个月，股价涨幅311%，市值达到40亿美元。

你很难想象，这些战绩，都是一家核心管线均处于临床前biotech，Apogee创造的。

当然，一切并非毫无迹象可循。

癌症之外，市场对于自免热度极高。近两年，大额并购案不断，度普利尤单抗的持续进击，更是刺激着市场的神经。而Apogee要做的，则是挑战甚至超越度普利尤单抗。

作为一家开发炎症和免疫学（I&I）适应症差异化疗法的biotech，Apogee核心管线有二，APG777和APG808。前者是一款延长半衰期的长效IL-13抗体，用于治疗特应性皮炎（AD），后者则是一款延长半衰期的畅销IL-4Ra抗体，用于治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 。

由于APG808尚未进入临床，因此，市场当前的热情核心是源于APG777的潜力。在临床前研究中，APG777表现出与另一种 IL-13 药物（礼来的Lebrikizumab）“相当或优于”IL-13 抑制作用，且半衰期明显更长，预计给药间隔可能是每两个月或每三个月。而度普利尤单抗需要每两周给药一次。

而最新的1期研究的结果，超过了APG777的预期，其将加速二期临床，并探索3个月到6个月注射一次的治疗方案。

APG777展露出优于当前同靶点药物甚至是IL-4Rα单抗的潜力，Apogee甚至称其能够成为未来500亿美元AD市场的领导者。

基于此，尽管仍处于临床早期，但市场已将预期打满。那么，Apogee能撑起市场的期待吗？

01 2年40亿美元

Apogee成立于2022年，是Paragon Therapeutics拆分出的第一家公司。

2022年12月7日，Apogee 宣布完成1.69亿美元B轮融资。根据Apogee官网公布的信息，目前公司拥有四条具有数十亿美元潜力的管线，适应症集中于AD、COPD 、哮喘等相关I&I领域。其中，APG777和APG808为核心管线。

半年后，Apogee成功在美国完成IPO上市。尽管市场寒冬依旧，但Apogee依旧完成了超募，募资3亿美元，仅次于去年5月上市的Acelyrin（IPO募资额达5.4亿美元）。

上市首日，公司股价首日暴涨24.88%。无论是IPO发行规模，还是首日涨幅，均显示出市场对Apogee的超高热情，然而，Apogee仅仅成立7个月时间，核心管线尚未正式进入临床阶段。

如果算上IPO募资，意味着Apogee在成立半年多的时间，便累计获得了3.69亿美元的融资。这还是在市场下行、资本寒冬之中完成的。这样的成绩，对于绝大多数苦于寒冬融资无门的biotech，绝对是不敢想象的事情。

那么，为什么Apogee获得资本市场的追捧？

这背后是市场对于自免潜在重磅药物的追捧。

2022年12月，辉瑞与Roivant Sciences宣布成立Telavant，专注于TL1A单抗RVT-3101的开发和商业化；

12月，武田以60亿美元的价格从Nimbus Therapeutics收购口服的选择性变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂NDI-034858；

2023年4月，默沙东以118亿美元收购Prometheus Biosciences，获得了 TL1A资产；

6月，礼来以24亿美元收购DICE Therapeutics；

10月，罗氏以71亿美元收购Telavant，获得后者重磅核心产品溃疡性结肠炎候选治疗药物RVT-3101……

在海外，自身免疫疾病药物市场一直是药王储备池。尽管老药王修美乐在专利悬崖之下，销量一路下滑，但度普利尤单抗等后来者的快速崛起，依旧让市场对自免领域充满想象。

2023年底，Nature杂志子刊发布《TOP product forecasts for 2024》预测了2024年销售额排名TOP10的产品，修美乐掉出前十，度普利尤单抗预计将进入前三甲。

2023年，度普利尤单抗销售额达到115.7亿美元，支撑度普利尤单抗销售额的一个重要适应症，便是特应性皮炎。今年，度普利尤单抗还有不少新适应症里程碑事件，未来其销售额天花板值得遐想。

而Apogee要做的便是挑战甚至超越度普利尤单抗。

02 瞄准自免痛点

度普利尤单抗的吸金力度之大，让后来者们蠢蠢欲动，特应性皮炎也成为了药企的必争之地。

一来，这一市场患者规模庞大；二来，由于特应性皮炎致病机制尚未完全清晰，因此无法治愈，患者需要长期用药。

最重要的是，由于现有药物普遍都有较大的副作用，或是依从性不高，如度普利尤单抗需要每两周给药一次，这使得，对特应性皮炎的治疗存在着极大的临床未满足需求。

Apogee则瞄准这一痛点，其核心管线主打长效半衰期。这对于需要长期用药的自免患者，无疑是一大吸引力。

其当前进展最快的管线，即意在挑战礼来Lebrikizumab、赛诺菲度普利尤单抗的重磅竞争对手APG777。

与Lebrikizumab一样，APG777靶向IL-13细胞因子。

在免疫系统异常炎症假说中，异常炎症，是指由于各种因素导致的患者皮肤屏障受损，患者接触过敏原后，被激活的由2型辅助性T细胞驱动异常免疫应答。

理论上，阻断IL-4和IL-13这两个给Ⅱ型免疫反应通风报信的调节因子，能阻断Th2炎症的中枢通路，抑制过强的免疫反应。

IL-13和IL-4作为配体，要和相应受体结合才能发挥功能。度普利尤单抗的机制是用IL-4Rα抗体与IL-4Rα结合，IL-13和IL-4自然无从与受体结合。

而APG777则被设计为结合IL-13，从而通过阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体的形成来破坏Th2信号传导。

其独特之处在于，通过YTE突变优化抗体结构，使药物半衰期和给药周期大幅度延长，提高患者的用药依从性。

APG777在片段可结晶（Fc）区含有三重氨基酸修饰，通常为M252Y/S254T/T256E（即“YTE”突变），旨在通过在酸性pH条件下增加与新生儿Fc受体（FcRn）的结合来延长其在非人灵长类动物和人类中的半衰期。

临床前数据显示，APG777在抑制IL-13信号传导方面与礼来的Lebrikizumab有相同或更好的效力，且半衰期更长。预计APG777的人类半衰期约为80至110天。

这样的研究数据，支持APG777每两个月一次的维持给药计划。因为许多AD患者会经历“针头疲劳”，尤其是儿科患者经常害怕针头，每两三个月给药一次，将会增加患者的用药依从性。

这可能会为中度至重度AD患者护理标准，带来潜在的变革性变化。也正是基于这一预期，Apogee倍受资本追捧。

临床前的优秀表现延续至一期临床，甚至大超Apogee预期。

数据显示，APG777能够抑制AD关键生物标志物pSTAT6和TARC持续3个月以上；与IL-13类药物拥有类似的安全性，相比IL-4Rα单抗结膜炎发生率低、止痒方面表现不错；超长的半衰期，二期临床将探索3个月到6个月注射一次的治疗方案。

Lebrikizumab在特应性皮炎的临床效果已经堪称优秀，相比度普利尤单抗用药方式更长效（四周一次）且安全性也更具优势，而APG777则展现出更优的潜力。

3到6个月意味着，APG777每年仅需2-4次注射，而当前治疗范式为每年12-26次注射。如果能够继续保持，无疑将极大提升患者依从性。

这一结果发布后，Apogee股价暴涨42%，目前总市值已达40亿美元。

03 一套行之有效的打法

不止APG777，Apogee其他管线也主打长效。

比如APG808。这是一种靶向IL-4Ra的延长半衰期单抗，用于治疗COPD。在头对头临床前试验中，已经证明，APG808在抑制IL-4Rα信号传导方面，与度普利尤单抗相同或更好的效力。

此外，根据临床前研究，APG808可以每六周或每两个月维持给药一次，而第一代IL-4Rα抗体每两周给药一次，APG808将带来显著的改进。

Apogee的第三个项目APG990是一种针对OX40L的延长半衰期单抗，同样用于治疗AD。虽然该靶点在肿瘤适应症研发方面遭遇挫折，但OX40或其配体OX40L的抗体一直是全球自免领域的研发热门方向。随着安进、赛诺菲的OX-40抗体的突破，竞争更是白热化。

Apogee第四个项目APG222，是针对IL-13和OX40L的潜在联合疗法用于特应性皮炎。

可以看到，Apogee的核心管线主打的就是半衰期延长，且围绕自免领域的热门靶点做了多重布局。

除此之外，Apogee也希望不断扩大药物的适应症。比如针对APG777，Apogee表示可能会在2025年启动一项针对哮喘的2期试验，以进一步评估开发APG777用于其他I&I适应症的机会，包括斑秃、鼻窦炎、慢性自发性荨麻疹、嗜酸性粒细胞性食管炎和结节性痒疹等。

表面来看，Apogee获得市场追捧，是基于其核心管线的巨大潜力。但更进一步来看，这更像是由Paragon背后的投资机构发起的，一场有预谋的“生物科技实验”。

Paragon是由Fairmount Funds创办，Apogee创始股东也包括了Fairmount和Venrock两家机构。正如前文所说，Apogee是从Paragon拆分出来的第一家公司，Spyre Therapeutics 则是 Paragon 拆出来的第二家公司。

从管线策略来看，Spyre与Apogee极其相似。Spyre核心管线为针对炎性肠炎（IBD）的长效抗体，SPY001和SPY002预计2024年进入临床研究阶段。

其中，SYP001的靶点为α4β7，即武田的重磅IBD药物维得利珠单抗的靶点。Spyre 表示，相比维得利珠单抗目前是每两周一次给药，SYP001的目标是达到每两个月或每季度给药。

SPY002则靶向重磅交易不断的TL1A。去年，默沙东和罗氏先后斥巨资收购相关管线。Spyre对SYP002同样充满信心。

从资本市场表现来看，Spyre先Apogee一步完成借壳上市。去年6月，Aeglea宣布以换股交易的方式收购Spyre。

尽管均处于临床前，但Spyre的管线同样吸引了大量投资者。Aeglea与PIPE投资（私募基金）达成无投票权可转换优先股的最终协议，筹集到2.1亿美元。这些资金将用于推进Spyre潜在同类最佳的IBD产品组合并支持运营，直至2026年。

而自2023年11月至今，Spyre股价涨幅超过270%，最新市值达16亿美元。

换句话说，在资本市场表现层面，Spyre与Apogee同样优秀。

在资本情绪高涨时期，大部分管线仅处于I期临床阶段，甚至更早期的biotech也能完成上市融资。但如今的环境，市场更追求确定性。Spyre、Apogee却靠着临床前管线，迅速完成融资、上市。

Paragon似乎形成了一套行之有效的路径，旗下公司所选择的领域，存在着巨大的未被满足的临床需求，均主打长效针对市场痛点，完美契合了市场对于自免潜在重磅药物的追捧。

当然，一切还要靠数据说话。

在自免这一大风口上，Apogee并非被吹得最高的那一个。

去年5年，自身免疫新药公司Acelyrin以5.4亿美元融资，高调完成IPO上市，成为2023年美股IPO规模最大的生物医药企业，上市首日同样大涨30%。

但随着其核心管线在治疗中度至重度化脓性汗腺炎的IIb/III 期试验中失败，Acelyrin又回到了现实。如今，Acelyrin市值仅8亿美元。去年一年其股价较IPO发行价跌去56%，成为年内表现最差的生物医药新股。

相比之下，Apogee已经用一期数据证明了其临床前数据的可延续性，也获得了市场的大力追捧；Spyre则还处于自证阶段。

尽管早期数据亮眼，后期翻车的故事屡见不鲜，但华尔街大佬们愿意加入这场豪赌。