文|氨基观察

有人说，小分子药物的化学设计已经成熟，到达瓶颈，很难继续创新。

但实际上，过去五年，FDA批准的新药仍以小分子化学药为主，2019-2023年占比分别为65%、62%、56%、46%、55%。

小分子药物以其独特的穿透力和便捷性，依旧在大分子药物的快速发展浪潮中稳居半壁江山。特别是在一些跨国药企的核心管线中，小分子药物，尤其是近年来异军突起的长效注射小分子，正展现出前所未有的活力与潜力。

传统观点认为，抗体药的代谢速率较慢，注射后可以实现两周、一个月、甚至两三个月的疗效，而小分子代谢快速，半衰期低于一天，一周之内就会从体内清除，不适用于长效注射。

事实也确实如此，市场上一共有3000多种小分子药物，而长效注射的小分子不超过30种。

很多小分子药物根据口服的需要开发，设计代谢快速，看上去并不适宜开发为长效注射。但自吉利德的长效HIV疗法开始，长效剂型的风便来了。

5月初，长效奥氮平精神分裂三期临床成功，梯瓦股价大涨13%；艾伯维也被这种长效注射技术所吸引。

本质上，这向我们展示了一个简单而深刻的道理：一个理想的治疗应该能够提供低频给药并保持续暴露量，以提高患者的依从性。而这正是长效小分子药物正在探索与实现的未来方向。

01 小分子药物的“进化”

众所周知，在单抗、双抗、ADC等大分子药物大行其道的背景下，曾经的王者小分子药物“日渐式微”。甚至不免让人发出疑问，有着超过百年历史的小分子药物会不会逐渐被取代？

实际情况却是，小分子药物以其独特的穿透力和便捷性，依旧在大分子药物的快速发展浪潮中稳居半壁江山。过去五年，FDA批准的新药仍以小分子化学药为主，2019-2023年占比分别为65%、62%、56%、46%、55%。

当然，抗体这种大分子药物，半衰期非常长，从几天到几十天不等，因此这类药物的注射时间一般是数周一次，而我们日常接触的小分子药物，半衰期非常短，只有数小时，所以这类药物我们一般是一日口服三次或一日一次。

如何提高半衰期成了小分子药物研发的重要方向。药物化学家选择候选药物时，通常会提出以下问题：分子的消除途径是什么？分子的代谢产物是什么？分子是否有机会形成活性代谢物？这些代谢物有靶向或非靶向活性吗？

因为，任何化合物的成药性在很大程度上取决于其药代动力学、安全性和有效性。这也是药物设计解决方案的机会。

在这一背景下，改善FIC药物特性的BIC设计策略为患者带来了价值。比如，通过对FIC药物硝苯地平的药物特性进行优化，设计出BIC的钙通道阻滞剂氨氯地平。加入基本的氮，增加分布容积而不对清除率产生不利影响，创造了一个适合每天一次给药的分子，提高了依从性，并提供了更好的血压控制和更少的不良事件。

在过去的几十年里，人们对分子特性的理解和在设计中纳入相关原则方面已经取得了实质性的进展。

这也让不少人认为，小分子药物的化学设计已经成熟，到达瓶颈，很难继续创新。实际恰恰相反，技术、合成方法学和生物制药研究等的进步同时也为创新小分子药物开辟更多的机会。比如近两年火热的分子胶、PROTAC技术，直击小分子药物耐药性和不可成药靶点这两大痛点。

当然，小分子药物的进化，也不止是依靠这种尚处在证明自身实力的革命性技术，吉利德的长效HIV衣壳抑制剂lenacapavir，已经打破了外界对于小分子药物不适宜开发长效注射的固有认知，让市场看到了长效注射小分子药物的潜力。

02 从长效HIV疗法说起

早两年，lenacapavir便被视为小分子药物的开发经典案例，得到了众多药物专家的肯定。

目前针对HIV的标准疗法是“鸡尾酒疗法”，即患者通过服用3种或3种以上的抗病毒药物组合，来抑制HIV病毒在体内的复制。

虽然该疗法成效显著，但艾滋病之外的其他副作用、耐药问题也逐渐显露。更重要的是，长效制剂才是接近治愈目标的全新途径。

基于此，吉利德开发出临床靶向HIV衣壳蛋白的长效小分子lenacapavir。

说到lenacapavir，就要先讲一讲它的靶点，HIV衣壳蛋白，它就像鸡蛋壳一样，保护着衣壳内部的病毒RNA和病毒酶。在HIV病毒复制的过程中，衣壳还会与宿主蛋白和病毒蛋白相互作用，影响复制过程。

因此，靶向衣壳进行药物开发，一直都是研发人员探索的重要方向。吉利德早在2006年就开始了这方面的研究，然而与其它HIV靶点不同，衣壳蛋白不是一个蛋白酶，它没有酶的活性。而且，在病毒体内，衣壳蛋白单体的水平很高，想要抑制它功能的小分子药物，往往达不到足够的浓度来显示出显著的效果。

2010年，辉瑞的研发人员曾通过一项研究，展示了其开发的衣壳抑制剂与衣壳蛋白单体结合的晶体结构模型。虽然这一候选化合物的效力不高，但证明了靶向衣壳的可行性。

简单来说，就是想办法抑制衣壳蛋白介导的蛋白之间的相互作用，进而扰乱衣壳功能和HIV的复制过程。

吉利德的研发团队也基于这一思路，进行了分子筛选。但他们发现，很难找到抑制衣壳组装的抑制剂，加快衣壳组装的候选化合物反而产生了更好的效果。lenacapavir通过与衣壳蛋白单体结合，不但加快了病毒衣壳的组装，而且让生成的衣壳成为功能失常的残次品。

不同于蛋白酶或逆转录酶抑制剂，lenacapavir不仅有全新的机制，分子结构方面也令人惊叹，分子量为968.28，含有10个氟原子，结构比较复杂。

如此复杂的小分子是如何得来的，吉利德至今并未公开。但这种改造，已经解决了开发长效HIV疗法的另一个难点，避免药物被肝脏清除。也就是说，lenacapavir拥有很长的半衰期，口服给药后的中位半衰期为10至12天，皮下注射给药后为8至12周。

在2/3期临床试验CAPELLA中，对于对多种抗病毒药物产生耐药性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治疗26周后，仍能将HIV病毒水平维持在无法检测到的水平。也就是说，达到了只需6个月接受一次治疗就能够维持抗病毒的效果。

不只是针对多重耐药，也不只是长效注射剂型，在今年的机会性感染大会上，吉利德和默沙东宣布了长效HIV口服组合疗法islatravir和lenacapavir的2期临床试验最新结果。在24周时，该组合疗法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷贝/毫升）。

因此，研究者认为这一组合具有成为首款每周一次治疗HIV口服组合疗法的潜力。

03 起风了

随着科学的进步，新药的不断涌现，HIV感染也随之由致死性疾病转变为可防可控的慢性病。但在漫长的疾病管理过程中，患者的需求也发生着改变。如何降低长期服药所带来的副作用及药物相互作用，提高患者的依从性、生存质量，已成为新的治疗需求。

事实上，不只是HIV患者，所有患者都渴望疗效更好、依从性更佳的治疗选择。

更多的长效小分子药物，需要借用高端给药技术的赋能，利用可生物降解高分子材料，才能实现缓释控释的效果，达到几周甚至几个月的长期疗效。比如，强生的Invega Sustenna，利用口服的帕利哌酮，进行修饰并且用高分子聚合物包裹，肌肉注射后，实现长达一到三个月的持久疗效，治疗非典型精神失常。

抗精神病药长效针剂作为一种给药方式，能显著改善药物依从性，特别是对于不依从服药的患者。并且，已有研究显示，精神病患者使用长效针剂与口服药相比再入院率、复发率和停药率都会更低。因此，这也是一大研发热点。

5月8日，梯瓦与Medincell宣布每月一次皮下给药TEV-749治疗精神分裂三期临床获得成功，研究达到PANSS主要终点，安全性良好，没有注射后谵妄镇静综合征（PDSS）副作用。

消息公布后，梯瓦股价大涨12.83%。

核心原因在于，奥氮平是一种非典型抗精神病药物，早在1996年就被FDA批准用于治疗精神分裂症；2009年FDA批准了长效奥氮平注射剂（1月制剂）ZYPREXA RELPREVV。但由于其会引起PDSS，所以在美国，因安全性问题使用有限。

而Medincell表示，TEV-749可能是第一个具有良好安全性的长效奥氮平。其采用Medincell的BEPO技术平台，制剂中含有PEG/PLA聚合物，生物相容性溶剂，小分子活性药物，皮下注射会形成几毫米的聚合沉积物，达到控释目的。最重要的是，其在临床中，安全性表现更佳，没有观察到PDSS副作用。

如同YTE技术给自免等慢病抗体药物带来系统性的迭代机会，Medincell的BEPO技术也给传统小分子药物带来迭代的机会。

基于BEPO技术平台，Medincell已经上市一款药物，是与梯瓦合作的Uzedy（长效利培酮），可以实现Risperidone每个月或两个月给药一次。梯瓦预计2024年Uzedy的收入将达到8000万美元。

这种长效注射技术也吸引了大药企艾伯维。4月16日，艾伯维宣布与Medincell达成合作协议，利用后者的长效技术平台开发6款不同适应症的药物。为此，艾伯维将支付3500万美元预付款，里程碑金额高达19亿美元，以及中个位数至低双位数比例的销售分成。

显然，随着人类对疾病认识的深入，长效小分子药物在治疗各种慢性病中的潜力，正在被认知。而除了针对顺应性较差的患者群体，在眼部疾病、关节慢性病甚至癌症群体中，也开始逐渐起风。

比如5月，强生公布其在研膀胱内靶向释放疗法TAR-210用于治疗非肌层浸润性膀胱癌患者的1期试验积极结果。这种长效小分子疗法，在31例患者可进行疗效评估，完全缓解率达到90%。

当然，长效给药制剂也面临一些技术挑战，比如，如何确定剂量大小和释放持续时间，这与药物效力和注射量限制有关；再比如，在微囊化和缓释过程中蛋白质和其他生物制品的物理化学稳定性的管理。

但正如前文所说，技术、合成方法学和生物制药研究等的进步，正在开创小分子药物的全新格局。如今，无疑是探索与开发创新小分子药物的最佳时机，一个充满可能的时代已经到来。