文｜动脉网

近日，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，石药集团附属公司石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司（以下简称“石药集团”）的CAR-T产品SYS6020细胞注射液获批临床，拟用于难治性活动性系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE)。

此次获批为石药在细胞治疗领域的重要成果。据悉，目前在全球范围尚无CAR-T疗法获批用于治疗系统性红斑狼疮。SYS6020细胞注射液针对BCMA抗原，有望为SLE患者提供新的治疗选择，且成本较低。

特异性识别BCMA抗原，安全性、有效性良好

SYS6020为一款基于mRNA-LNP的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞注射液，也是全球首款获批临床试验的基于mRNA-LNP的CAR-T细胞治疗候选药物。

该产品通过表达可特异性识别BCMA抗原的CAR，与成熟B淋巴细胞和浆细胞表面的BCMA结合，靶向杀伤免疫细胞，消除升高的自身抗体，从而达到治疗目的，是SLE患者一种全新的、安全有效的潜在治疗选择。

与传统的CAR-T产品相比，SYS6020具有细胞活率高、CAR阳性率高、无基因组整合引起的致瘤风险，以及细胞因子风暴（CRS）等副作用低的优点。

临床前研究显示，该产品可显著杀伤BCMA抗原阳性的骨髓瘤细胞，并具有良好的安全性。在成本方面，使用LNP转染T细胞，可以降低使用慢病毒载体的高昂成本，减轻患者的负担。

SYS6020也是石药集团布局的首个细胞治疗在研产品。在此前的今年6月底，SYS6020细胞注射液在中国首次获批临床，拟开发治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（MM）。临床前研究显示，它可显著杀伤BCMA抗原阳性的骨髓瘤细胞，并具有良好安全性和有效性。彼时，石药集团公告指出，除了多发性骨髓瘤适应症，SYS6020还潜在可用于治疗系统性红斑狼疮、重症肌无力等自身免疫性疾病。

此次SLE适应症临床试验的获批，是石药集团在细胞治疗领域布局的又一重要成果，为其他细胞治疗产品，如体内生成CAR-T的开发奠定了良好基础。

传统疗法副作用强，CAR-T疗法实现精准打击

系统性红斑狼疮（SLE）是机体免疫系统攻击自身组织导致的一种复杂的慢性系统性自身免疫性疾病，发病机制复杂。根据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》，我国系统性红斑狼疮人群发病率为30.13-70.41/10万人，对应患者人数达到42.2万至98.6万人。

此病难以根治，需要长期服药，但传统治疗方式易产生副作用。中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）的数据显示，我国84.13%的SLE患者正在使用激素治疗，其中部分患者用于维持治疗的激素剂量偏大，不良反应也随着剂量增加而增多。

生物制剂是近年来改变SLE治疗理念的新兴疗法，通过干预免疫系统的信号传导途径，抑制异常的免疫反应，降低免疫系统对自身组织的攻击，同时通过调节特定的免疫细胞，如T细胞和B细胞，以减少它们对身体组织的攻击。生物制剂降低了系统性红斑狼疮患者对激素的依赖，但目前全球获批上市的仅有3款药物，分别是贝利尤单抗，泰它西普和Anifrolumab。

近年来，CAR-T细胞疗法在难治性系统性红斑狼疮中展现出了惊人的疗效，为这片黑暗领域带来了一线曙光。

相比传统治疗方式，CAR-T治疗有着独特的优势。首先，基于SLE的重要发病机制之一是B细胞的“叛变”，将自身组成成分识别为“外敌”，从而启动免疫反应，产生针对自身组织的抗体，造成多器官损害。因此，清除体内“叛变”的B细胞以及其产生的抗体是系统性红斑狼疮治疗的一大方向。CAR-T通过将T细胞进行体外改造，带上能特异性识别“叛变”B细胞的蛋白，而后将改造后的T细胞进行回输，清除“叛变”的B细胞，可以实现精准攻击。相较于传统治疗的无差别攻击，CAR-T治疗的精准攻击是最大的优势。

其次，CAR-T治疗重建后的B细胞分泌的抗体类型与治疗前大不相同，这表明自身免疫B细胞的清除起到了更广泛的免疫重塑作用。此外，生物制剂需要反复输注，来实现相关信号通路的持续阻断，而CAR-T治疗只需要单次输注就可以持续深度地清除靶向B细胞。这也是传统治疗以及生物制剂无法实现的。

不仅如此，红斑狼疮比B细胞肿瘤更容易成为CAR-T细胞治疗的靶点，在B细胞肿瘤治疗中，由于肿瘤抗原的异质性，需要制备装配不同类型的CAR-T，靶向不同抗原，因此肿瘤CAR-T靶点的选择是其应用过程中的重点和难点。

目前在SLE 治疗中，临床研究多数是设计成靶向CD19 CAR-T，通过结合基于T细胞的疗法和治疗前的淋巴耗尽方案，可以成功清除功能失调的B细胞并重建免疫系统，从而使SLE得到有效控制。

在剂量和副作用方面，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR-T治疗的常见副作用。由于SLE患者体内靶向的B细胞数量明显低于肿瘤患者，因而CAR-T疗法所引发CRS的风险将更小。另一方面，较低的B细胞数量减少了需要输注的CAR-T细胞数量，进而限制了不必要的CAR-T细胞毒性，减少免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生。

因此，相较于肿瘤患者，由于靶向细胞的比例较小，SLE患者接受CAR-T治疗将有着更好的安全性。但仍需要更大样本的研究和更长时间的随访来证实其长期的安全性。

国内外多家药企布局，管线多处于临床早期

CAR-T疗法为治疗系统性红斑狼疮提供了新的方向，但CAR-T疗法迟迟未走向SLE治疗的临床应用？究其原因，CAR-T疗法对于患者的长期疗效和安全性还需要进一步研究，该疗法的可行性也还需进一步验证。

目前，CAR-T治疗仅限于小样本的临床研究，要真正实现临床应用，需要更大样本的临床研究证实CAR-T治疗的有效性和安全性。同时，虽然在理论上CAR-T治疗会精准清除B细胞，并重建B细胞的功能，能有效控制SLE的活动，但是其长期有效性尚无相关数据。

另外，虽然目前的小样本临床研究证实CAR-T细胞治疗自身免疫性疾病的总体安全性非常好，部分患者仅表现为轻度细胞因子释放综合征（CRS），但长期的安全性需要更长时间的随访和证实。经过CAR-T治疗的SLE患者在长期随访中是否会增加相关肿瘤和感染发生的风险？总体的预期寿命是否能够延长？这些都尚未可知。

目前，国内外多家细胞治疗公司均已积极布局CAR-T药物用于治疗系统性红斑狼疮等自免疾病的研发管线，包括药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、亘喜生物的CD19/BCMA 双靶CAR-T等。

国内外在布局治疗SLE等自免疾病的CAR-T研发管线情况（不完全统计）

据不完全统计，目前全球7款在研的治疗SLE适应症的CAR-T药物管线中，有3款已经进入临床试验阶段，进度较快的为Cabaletta Bio的CABA-201，正在开展SLE临床Ⅰ/Ⅱ期研究，并获得FDA授予的快速通道资格。

其中，中国正在开发治疗SLE的CAR-T产品管线已有不少，但绝大多数尚处于由研究者发起的临床研究（IIT）中，迈入注册性临床开发阶段的管线数量仍然屈指可数。

未来，CAR-T治疗红斑狼疮是否能够成功，还需要更多的临床数据说话，期待这些临床试验取得好的结果，推动CAR-T成为SLE患者更安全、更有效、真正临床可用的疗法。