文 | 氨基观察

过去几十年，在医学界的不懈努力下，逐一打破桎梏双抗的枷锁，也让我们看到了双抗爆发式的成功。而这其中，当前最火热的无疑是TCE双抗。

在血液瘤领域，市场对于TCE双抗的预期已经拉满。强生对于自家两款TCE双抗的销售额峰值，已经看到了50亿美元。

2024年，TCE双抗在实体瘤领域也迎来了突破。5月16日，FDA宣布，加速批准安进开发的DLL3/CD3双抗Imdelltra上市，用于治疗广泛期小细胞肺癌成人患者（SCLC）。

与此同时，TCE双抗在自免领域的潜力也开始受到关注。日前，默沙东以7亿美元首付款、6亿美元里程碑付款，买下同润生物的CD3xCD19双抗CN201，便是对自免的押注。

尽管市场已经足够火热，但就目前而言，TCE双抗仍处于非常初级的阶段，不管是技术方向，还是适应症，都还有很大的突破空间。

这意味着，TCE双抗还得更火。同时，这也是国内药企布局最深度的领域之一，我们可能在TCE双抗领域，见证更多国产十亿美元分子的崛起。

01 今天和明天

如果将TCE双抗的发展划分为三个阶段，可以用血液瘤、实体瘤、自免疾病这三个领域来概括。

TCE是一种特殊双抗，一端（或2端）连接TAA（肿瘤相关抗原）定位肿瘤细胞，另一端连接T细胞的CD3表位，激活T细胞，发挥T细胞的肿瘤杀伤作用。

在血液瘤领域，TCE双抗已经持续进击，目前共有7款TCE双抗产品获批上市，覆盖BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶点，获批多发性骨髓瘤、弥漫大B淋巴瘤等多个血液瘤适应症。

其中，强生预期其两款Talquetamab（GPRC5D/ CD3）和Teclistamab（BCMA/CD3）的销售额峰值，均接近50亿美元。

而在实体瘤领域，从一开始的难以突围，到今年终于打破了沉寂。2024年5月，安进旗下DLL3/CD3双抗Tarlatama被FDA加速批准治疗三线SCLC。这也点燃了市场对TCE双抗在实体瘤的预期。

此外，还有针对PSMA，STEAP-1等靶点的TCE双抗，针对前列腺癌的早期优异数据读出。就目前来看，其在实体瘤领域的爆发，也是大概率事件。

而在肿瘤深入探索的同时，部分药企已经将目光瞄向自免市场。TCE双抗的机制，理论上也能够通过深度清除B细胞，来为神经免疫（多发性硬化MS、重症肌无力gMG）、风湿免疫（SLE、干燥综合征等）和肾病（狼疮肾炎）等多种自免疾病患者带来获益。

海外MNC中，罗氏的CD20/CD3双抗、安进BCMA/CD3双抗陆续开展了TCE双抗在自免适应症的临床试验，这也意味着，TCE双抗有可能打开自免这一广阔的市场空间。

事实上，此次默沙东斥资13亿美元收购同润生物的CD3xCD19双抗CN201，核心原因之一，也是看中了CN201在自免领域突围的可能。

不管是血液瘤还是实体瘤、自免领域，都是超级市场。而能够同时横跨这三大领域的TCE双抗，显然能够为其带来更高的想象空间。即使面对战斗力强悍的CAR-T、ADC疗法，其依然有着足够的生存空间。

02 足够的生存空间

当然，对于一款药物来说，最核心的还是临床竞争力，即能否覆盖更多的患者。

目前看，已经获批上市的TCE双抗都比较有野心。在肿瘤领域，一款药物来说，通常从末线开始做起，逐步向前线覆盖。

我们能够看到，在多发性骨髓瘤领域，多款TCE双抗，在全球与标准疗法进行头对头的一线和二线临床实验，希望在未来成为多发性骨髓瘤的新一代基石药物。

而CD20/CD3双抗在DLBCL领域，也希望完成从三线走向二线、一线的跃迁。如果能够在临床上证明其获益，TCE双抗必然会与CAR-T、ADC等形成竞争，蚕食部分市场。

的确如此，虽然CAR-T和ADC足够强悍，但TCE双抗也不弱，仍有足够的生存空间。

例如，虽然TCE双抗效果不及CAR-T疗法，但是在安全性和便利性上，它们都有着更好的表现。

以BCMA/CD3双抗Tecvayli为例，针对在既往接受过多线治疗的患者客观缓解率达到61.8%，28.2%的患者享有完全反应或更好的反应。Carvykti的客观缓解率则高达98%，更有78%的患者达到严格意义的完全缓解。

而相比于个性化、定制化的CAR-T疗法，“现货”型TCE双抗在便利性、可及性和生产成本等方面都具备优势。在这一背景下，我们可能需要从以下两个维度，来看待BCMA/CD3双抗和BCMA CAR-T的竞争：

其一，在MM领域，CAR-T和CD3双抗疗法的最佳排序以及治疗模式仍未有定论，CD3双抗可能成为CAR-T之后的序贯疗法。

其二，两种疗法的患者画像不同：有的患者偏好使用CAR-T疗法，来获得一针持久、深度缓解；有的患者则出于经济负担等因素，偏好使用CD3双抗。

并且，TCE双抗不仅相比CAR-T具有差异化优势，面对火热的ADC也是如此。

相比ADC用细胞毒素杀伤，TCE双抗本质是激活T细胞的免疫疗法，因此其对靶点表达量要求低，但肿瘤特异性要求更高。这也导致，两者的定位，同样会形成显著的差异。

总体而言，在肿瘤、自免领域，TCE双抗的生存空间是非常足够的，这也是TCE双抗当前火热的重要逻辑。当然，最终定位如何，还有待药企的后续探索。

03 探索带来新预期

支撑TCE双抗更火的逻辑，还在于，全球药企对于TCE双抗的技术探索从未止步。

这也意味着，随着技术的逐步迭代，TCE双抗有望实现更好的临床表现，从而为其带来更高的市场预期。

最典型的，就是血液瘤TCE双抗，已经历经三次迭代。第一代TCE双抗安进的BiTE因为没有半衰期，所以采用连续续静脉输注，而且有较大的CRS反应。

为了解决这一问题，第二代血液瘤TCE双抗基本上都含有Fc，半衰期很大程度的提高，采用了前剂量给药，进一步的降低CRS反应。这也为血液瘤TCE双抗带来了更高的预期。

目前，技术迭代探索仍在继续。第三代血液瘤TCE双抗为了进一步降低CRS，采用了亲和力较低的CD3抗体。虽然能否取得更好的效果还有待时间的证明，但无疑带来了更高的希望。

总体来看，TCE双抗需要解决的问题还有比较多，例如克服耐药性、提高依从性和组装效率，但这也为市场预留出超预期的空间。

除了技术层面的探索，联合化疗的推进，也是一个值得期待的方向。目前的研究表明，联合疗法突破免疫抑制的肿瘤微环境，最终带来更好的效果。

例如，罗氏的CD30/CD3双抗Glofitamab正在联合双抗、BTK抑制剂、PD-1单抗、PD-L1单抗等进行探索，以解决更多未被满足的临床需求，后续的结果值得关注。

回到国内来说，包括维立志博、齐鲁制药、和铂医药等多家药企，也在这一领域展开攻坚。未来，谁能成为下一个同润生物呢？

参考资料：海通国际研究报告：大药的诞生系列报告《T细胞的魔法导弹——TCE双抗行业研究》