文 | 氨基观察

如何来定义2024年的全球创新药？我们现在还无法给出一个确切的答案。但对于身处其中的细胞疗法来说，答案已经跃然纸上：细胞疗法实体瘤的爆发元年。

2月16日，Iovance 的Lifileucel获得FDA加速批准上市，用于治疗PD-1抗体治疗后进展的黑色素瘤。由此，Lifileucel成为全球首款上市的TIL疗法。

这意味着，细胞疗法开始迈入实体瘤时代。

8月1日，Adaptimmune宣布，FDA已加速批准其TCR-T疗法Tecelra上市，用于治疗无法切除或转移性的滑膜肉瘤成人患者。

Tecelra不仅是十多年来针对滑膜肉瘤的首个新型治疗选择，更在全球范围内成为首个获批上市的TCR-T疗法。这标志着，细胞疗法在实体瘤治疗领域又迈出了重要的一步。

后续，Iovance发布的2季报显示，Lifileucel上市后的市场接受度超出预期，预计明年总收入将逼近5亿美金。

虽然此前波折重重，但今年以来，从产品上市，到商业化表现，每个例子都在告诉市场：细胞疗法在实体瘤，未来已来。

01 Lifileucel打响第一枪

在实体瘤领域，打响第一枪的细胞疗法是Lifileucel——一种TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法疗法。

所谓肿瘤浸润淋巴细胞，指的是存在肿瘤微环境中具有异质性的淋巴细胞，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞和髄源性抑制细胞等。

从机制来看，TILs是免疫系统的前线战士，会被招募到肿瘤部位以对抗肿瘤。然而，数量稀少和活性降低等因素，限制着它们对抗肿瘤的能力。

因此，如何在体外制造具有抗肿瘤活性的TILs，是该细胞疗法的关键。从流程来看，TILs与CAR-T疗法类似，可以简单概括为：

通过收集肿瘤组织中自然存在的TILs，将其活化并离体扩增，再将其重新注入到淋巴耗竭的患者体内，使其识别并清除患者体内肿瘤细胞。

由于TILs来源于肿瘤组织，不仅具备识别来自细胞内或细胞外肿瘤蛋白的肿瘤靶点，并且还有浸润性强、安全性相对更优等优点。基于种种优势，以及攻克实体瘤的远大前景，TILs疗法备受瞩目。

从临床数据来看，Iovance的Lifileucel表现的确不错。针对已经没有有效疗法的黑色素瘤患者，Lifileucel仍为这些患者带来了生存希望：

支持该疗法上市的C-144-01临床数据显示，客观缓解率为31%；在18.6个月的随访时，未达到中位缓解持续时间，但有42%的患者反应持续两年或更长时间。

任何一种前沿疗法的突破，从机制的逐步了解，再到实际应用都是一个漫长的过程，TIL疗法更甚。

早在1982年，美国国家癌症研究所就发现了TIL，但医学界在持续了解TME、免疫衰竭和免疫检查点的最新进展后，才为TIL治疗方案铺平了道路。直到2024年，历时40年该疗法才真正成药。

当然，过往的坎坷与挫折，不会改变一个事实，那就是细胞疗法在实体瘤领域的光明前景。

02 Tecelra完成接力

Lifileucel打响第一枪后，Tecelra马上完成了接力。与Lifileucel不同的，Tecelra是一种TCR-T疗法。

从机制来看，TCR-T与CAR-T大同小异。

CAR-T的改造是给T细胞“换头”，将T细胞取出人工安装识别肿瘤的“导航装置”CAR和免疫“启动器“后，再回输到人体内发挥精准治疗作用。

TCR-T疗法，则是直接改造T细胞结合肿瘤抗原的“探头”TCR，筛选出一些能够特异性识别肿瘤的TCR序列将其导入到T细胞中，使得原来不能识别肿瘤的T细胞能够有效地识别并杀伤肿瘤细胞。

不过，相比于CAR-T，市场对TCR-T期待更高。

因为，在治疗实体瘤方面，TCR疗法可能更有优势。出现这种差异的原因在于，二者识别抗原的机制截然不同。

CAR细胞识别的是肿瘤表面抗原，所以其对于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果较好。

而TCR可识别MHC分子呈递的细胞内抗原片段，识别的是细胞内部的癌症抗原，能够渗透到肿瘤内部发挥作用，使得TCR在对抗实体瘤时效果更佳。

并且，由于细胞表面蛋白在总蛋白中只占不超过10%，其他蛋白都在细胞内部。所以，TCR疗法可识别的靶点数量可达到90%，远超CAR能识别的靶点数量。

随着靶点数量增加的，是更加广阔的想象空间。TCR疗法的种种优势，吸引了不少药企加入研发。

Tecelra则在一定程度上，为TCR-T疗法的可行性提供了证明。

Tecelra针对的是黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4）。MAGE-A4是MAGE蛋白家族的成员，在正常组织中的表达仅限于免疫特权部位，但在多种实体瘤中却有表达，包括滑膜肉瘤（SS）、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤（MRCLS）、非小细胞肺癌（NSCLC）等。

Tecelra获批的适应症是SS，这是一种出了名的治疗难度高的疾病，传统免疫疗法对其效果有限。

目前，手术是滑膜肉瘤的首选治疗方法，一些患者会在手术前后接受放疗。但即便如此，滑膜肉瘤患者的五年生存率仍然低至20%。

根据SPEARHEAD-1试验的结果，44名接受Tecelra治疗的患者中，ORR达到了43%，完全缓解率为4.5%，中位缓解持续时间为6个月。在有反应的患者中，39%的患者缓解持续时间达到12个月或更长。

正因如此，Tecelra获得了FDA的加速批准，为这一迫切需要新治疗选择的患者群体带来了新的希望。

03 商业化爆发点燃热情

当然，对于创新药产业来说，上市只是开始，更重要的是完成研发-销售的闭环。即，上市的药品，最终能够获得市场的认可，这才能推动整个产业持续走向新阶段。

虽然细胞疗法产品相继在实体瘤领域完成突破，获批上市，但此前市场是忐忑的，毕竟谁也不知道Lifileucel、Tecelra能否受到市场认可。毕竟，它们依然存在不可回避的bug。

例如，成本高昂。大家都知道，个性化的生产方式，注定了该疗法的成本不会太低。最终的体现是，定价高昂。

目前，Iovance的lifileucel的定价达到51.5万美金，这还并非TIL疗法的全部费用。因为，在治疗过程中，还需要加入IL-2起到更好的效果，这是单独收费的项目，大约为5855美金。也就是说，总的TIL疗法+ IL-2的费用大约为52万美金，合人民币374万元左右。

但事后来看，市场对于顶级高昂的实体瘤细胞疗法，接受度可能超出预期。

今年二季度，Iovance总产品收入超过3000万美金；对于第三季度，Iovance给出的产品收入指导为5300万至5500万美元，整个2024财年为1.6亿至1.65亿美元，而2025财年预计为4.5亿至4.75亿美元。

此前，市场的共识是，2024年该公司收入为1.4亿美金，2025年不超过4亿美金（3.95亿）。很显然，目前lifileucel的表现超出了市场的预期。

如果未来2年，lifileucel、Tecelra均能交出足够亮眼的商业化成绩，这无疑是对整个细胞疗法在实体瘤的肯定。届时，细胞疗法在实体瘤的发展，也必然会涌入更多的资金青睐，取得更多的突破与更大的成就。

创新产业的发展总是如此，需要一个引爆点，彻底点燃市场的热情。爆发之后的能量，也将超出想象。