文 | 氨基观察

过去十余年，BTK抑制剂市场持续爆发。

自伊布替尼在2013年获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病以来，BTK抑制剂高歌猛进，几乎称霸血液瘤领域，市场规模也已超百亿美元。

当然，随着越来越多的入局者，BTK抑制剂市场也变得暗流涌动起来。

伊布替尼走上下坡路，Calquence、泽布替尼以及Pirtobrutinib等新生代力量走上坡路，未来还会有更多的选手入局。

而更多BTK抑制剂的出现，为患者提供控制疾病进展新选择的同时，也将带来一个全新的问题：如何组合以及如何排序？

这还有待药企们通过探索去找到答案。今年的ASH年会，部分药企就给市场，带来一些新答案。

01 定义耐药患者的选择

在创新药的竞赛中，定义诊疗秩序是一个永恒的话题。

作为首个获批的BTK抑制剂，伊布替尼大获成功的根源就在于，其定义了套细胞淋巴癌、慢性淋巴细胞白血病、小细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等多种疾病的诊疗新秩序，并卡住身位。

在这一背景下，后来者要想居上，不可避免需要思考有关“定义”的问题。

百济神州泽布替尼的成功，就是其成功在复发难治的CLL/SLL患者中，头对头临床战胜伊布替尼，获得了更积极的临床数据。定义实力之间的差距，是泽布替尼崛起的关键。

当然，在BTK抑制剂江湖的突围，不只有与对手正面PK，还包括去找到更多临床没有答案的新解。礼来就给了市场一个新思路：明确成为现有BTK抑制剂耐药患者的选择。

对于BTK抑制剂来说，耐药问题无法避免。例如，Woyach等人研究估计，伊布替尼用药4年后约有19%的CLL患者会发生疾病进展。基于这一需求，也诞生了包括BCL-2抑制剂Venclexta等新解。

礼来也看到了这个市场的机会。其新一代BTK抑制剂Pirtobrutinib，设计思路不与前两代BTK抑制剂的作用位点C481结合，可治疗已对前两代BTK抑制剂耐药的患者。

这在其临床探索中，得到了持续的证实。在名为BRUIN的临床1/2期试验中，对于那些已经接受过BTK治疗并且产生耐药性的患者，Pirtobrutinib仍然有效，因此获得了加速批准，用于治疗三线及以上MCL。

“这是一项真正代表患者群体的临床试验......在过去几年中接受了这些现代护理标准，现在需要其他东西，“礼来首席医疗官David Hyman在接受采访时说。

在今年的ASH年会上，礼来更新的BRUIN研究数据进一步证实了这一点。在调整交叉用药影响因素之后，风险比数字方面有利于Pirtobrutinib，两种不同的统计分析结果分别为0.87、0.78。

研究人员认为，Pirtobrutinib能够将患者下一次治疗或死亡推迟中位数约为两年，这凸显了其临床治疗地位。

按照礼来肿瘤学负责人Jacob Van Naarden 的说法，这些数据也提出了一个新的临床方向，即在患者使用第一种 BTK抑制剂后，医生是否可能想尝试Pirtobrutinib而不是另一种名为Venclexta的药物。

02 如何卡住前线位次

当然，对于肿瘤药物来说，在满足耐药患者的同时，最大的希望是往前线挺进，满足更多患者的需求，进而获得更大的商业回报。

BTK抑制剂江湖的复杂性，也在于此。例如，泽布替尼在复发难治的CLL/SLL患者中头对头临床战胜伊布替尼的蝴蝶效应，远比想象中大。

核心原因在于，在另一项头对头伊布替尼的临床中，阿斯利康的Calquence只是展现了非劣性的结果。

这也导致，虽然Calquence已经获批一线CLL，且销售额仍在高速增长，但Calquence是否是最优选择的疑惑，仍然存在。毕竟，泽布替尼也已经获批用于一线CLL。

对此，阿斯利康也选择用展现肌肉的方式，来解决市场的疑虑。在今年的ASH年会上，阿斯利康展现了Calquence与Venclexta相结合在先前未治疗的CLL患者中3期Amplify研究结果。

数据显示，与标准化学免疫疗法相比，这种组合将疾病进展或死亡的风险降低了35%。添加第三种不同的药物Gazyva进一步降低了风险。

这也意味着，Calquence的联合疗法试验，能够让CLL患者生存期进一步延长。在ASH上展示的3期Amplify试验数据，无疑将巩固其地位。

当然，创新药的魅力在于，竞争永远不会停止。目前，泽布替尼仍在开启更多的豪赌，例如其自研BCL-2抑制剂sonrotoclax联合泽布替尼，头对头Venclexta联合疗法的3期临床已经加速推进。

这也意味着，CLL一线疗法的纷争，仍然会继续。

03 永不休止的纷争

拉长周期来看，BTK抑制剂的争夺必然会越来越精彩。

其复杂性在于，一面是，包括泽布替尼、阿卡替尼在内的第二代BTK抑制剂的争夺，虽然它们在与第一代BTK抑制剂伊布替尼的竞争中，已经站稳脚跟，但属于它们之间的竞争才刚刚开始，恰如阿斯利康和百济神州一样。

另一面是，第三代BTK抑制剂开始登台，为局面增加了更复杂的变数。正如上文所说，分子设计的不同，让第三代BTK抑制剂在耐药患者群体方面的疗效已经非常明确，未来，三代BTK抑制剂必然也会将目光看向更多适应症的前线疗法。

这并不意味着，Pirtobrutinib一定会是胜利者。一些研究显示，Pirtobrutinib治疗后疾病进展相对伊布替尼较早，提示接受Pirtobrutinib治疗的患者或有可能更早发生耐药，这一潜在差异或对未来其开发一线适应症产生一定影响。

但不管怎么说，BTK抑制剂的迭代不会停止，所以BTK抑制剂的江湖秩序重排，会是一个持续性的话题。

尽管大部分选手都难逃“炮灰”的命运，但通过在失败的基础上不断复盘，终有选手能够获得最终胜利，为患者提供更好的治疗选择。

这就是创新药的世界，残酷却又如此美丽。