1992年，莫妮卡首次亮相好莱坞，就在弗朗西斯·福特·科波拉执导的影片《惊情四百年》中饰演吸血鬼的新娘之一。

1996年，莫妮卡·贝鲁奇拍摄了她的第一部法语影片《非常公寓》。1999年，莫妮卡跟文森特·卡索结婚，两人曾合演多部浪漫喜剧。两个人一起度过了近14年的美好时光，于2013年结束婚姻。

2000年，她在意大利电影《西西里的美丽传说》中饰演的漂亮寡妇令所有的男人着迷。因为她，男孩的生命进入了一个新天地。

她凭借此片在国际影坛迅速打开知名度，这部电影是吉塞贝·托纳多雷导演的时光三部曲之一，另外两部是《天堂电影院》和《海上钢琴师》。

2002年，她出演了克里斯托弗·甘斯执导的《狼族盟约》，她凭借在该片中的表演获得第28届美国土星奖最佳女配角奖的提名。

2003年，莫妮卡与基努·里维斯合作了《黑客帝国》的续集《黑客帝国2：重装上阵》和《黑客帝国3：最后战役》。

同年，她搭档布鲁斯·威利斯，在安托万·富卡执导的《太阳的眼泪》中饰演一位在饱受战火蹂躏的尼日利亚拯救难民的人道主义医生。

2009年3月5日，第4届世界女性颁奖礼在奥地利维也纳举行，莫妮卡·贝鲁奇获得世界女性奖。同年，她搭档苏菲·玛索合作了影片《不要回头》，影片的最大卖点是两位欧洲顶级美女的“对决”。

最为津津乐道的，还是主人公珍妮变脸的过程，影片通过3D技术对脸部特征进行重构再加上精妙化妆，让观众们见识了电影史上最完整细致的“变脸魔术”。

2015年，莫妮卡·贝鲁奇出演了萨姆·门德斯执导的电影《007：幽灵党》，影片已于2015年11月13日在中国大陆上映。