21岁时，杰瑞德·莱托只身一人来到洛杉矶。在出演了一系列电视剧和几部家庭喜剧后，他终于迎来了他演艺生涯的转折点，他在《我所谓的生活》中饰演无精打采、漫不经心的乔丹·卡塔拉诺一角。

1995年到1999年间，他出演了超过10部电影，其中包括《搏击俱乐部》。在影片中，他被殴打到丧失了记忆，于是成为了俱乐部的常驻成员，这部电影让他一炮而红。

2000年，在克里斯蒂安·贝尔主演的电影《美国精神病人》中，杰瑞德·莱托扮演骄傲自大的合伙人保罗·艾伦。

随后他在达伦·阿罗诺夫斯基执导的《梦之安魂曲》中扮演一名瘾君子，他凭借此角色获得了评论界称赞，为他带来了出演大卫·芬奇的《战栗空间》、奥利弗·斯通的《亚历山大大帝》以及尼古拉斯·凯奇的《战争之王》的机会。

除了演电影外，他还是一个很不错的歌手。他的乐队名为“三十秒上火星”。2005年8月，乐队发行的第二张专辑《A Beautiful Lie》奠定了乐队的地位，乐队也赢得了美国白金乐队的称号。

2007年，他为电影《第27章》中的角色迅速增加了超过60磅的体重，本片是一部描写杀害列侬的凶手马克·大卫·查普曼犯罪心理的独立电影。

2013年，他参演了电影《达拉斯买家俱乐部》，他在影片中扮演了一个患有艾滋病的异装癖。

这部电影为他赢得了第86届奥斯卡最佳男配角奖，这也是他获得的第一个奥斯卡小金人。

作为DC漫画中的经典反派，“小丑”一角已经有了杰克·尼克尔逊与希斯·莱杰的经典演绎。2016年，杰瑞德·莱托在大卫·阿耶执导的《自杀小队》中扮演“小丑”一角。

2017年，他在《银翼杀手2049》中扮演华莱士，出演这部电影的演员还有哈里森·福特、瑞恩·高斯林、罗宾·怀特等。