文 | 基岩研究院 博思二毛

前言

肿瘤疫苗，作为肿瘤免疫治疗的一种手段，在2018年可谓是风光无限。

2018年初，肿瘤疫苗的领军企业德国的BioNTech AG公司宣布完成一项2.7亿美金的A轮融资，据估计经此轮融资后公司总估值超过20亿美金。

2018年6月，创立于2013年的美国新兴肿瘤疫苗公司Neon Therapeutics(NTGN)IPO募集了1亿美金，当时公司总市值约为4.5亿美元。

2018年年底，成立不久的肿瘤疫苗公司Gritstone Oncology(GRTS)又IPO募集了8500万美金，当时公司总市值约为4.8亿美金，公司2015年于美国特拉华州注册成立。

但纵观肿瘤疫苗研发历程，基本是一部失败失败又失败的惨烈史。随着肿瘤疫苗公司新一轮的融资热潮，2018年会不会是肿瘤疫苗向死而生的新纪元？

几十余年的肿瘤疫苗研发，仅有一枝独秀

肿瘤疫苗的研发最早源自于科学家利用人体自身免疫系统对抗肿瘤的概念，当时学界对该理念争议颇大，但仍有不少公司依此创立，致力于寻找治疗性的肿瘤疫苗。但二十几年来的肿瘤疫苗研究领域成果惨淡，目前FDA/全世界仅批准了一款肿瘤疫苗药物Provenge。

Provenge是一种基于肿瘤疫苗的细胞疗法。它提取患者的自体树突状细胞与带有前列腺酸磷酸酶(PAP)的抗原和GMCSF体外培养活化，并将活化的和抗原负载的树突状细胞通过静脉注射回患者体内，这种树突状细胞作为抗原呈递细胞（APC）将PAP抗原呈递给淋巴细胞，活化的淋巴细胞将杀死表达PAP的癌细胞，PAP在大约95%的前列腺癌细胞中表达。Provenge最早由Dendreon公司开发，公司创立于1992年，创始人是斯坦福大学免疫学家Edgar Engleman和Samuel Strober。但由于Provenge价格昂贵、疗效有限等原因，销售不佳，Dendreon公司已破产，公司目前已被中国三胞集团收购。Provenge2016和2017年的销售额分别为2.27和1.64亿美元。

Provenge在经济上并不那么成功，但FDA对Provenge的批准既证明了利用患者自身的免疫系统对抗肿瘤的概念可行性，又证明了成分复杂的这种个体化治疗通过政府审批的可能性（目前CAR-T也已获批）。

但截至2017年，与Provenge同期开展的肿瘤疫苗临床试验绝大多数已经结束，有专家预判，目前仍在进行中的三期临床试验也多半会以失败告终。从过去的经验来看，多数走到III期临床试验的肿瘤疫苗针对前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌及黑色素瘤。绝大多数肿瘤疫苗III期临床试验以未见总体生存期改善而失败。

肿瘤疫苗研发思路确有变革

抗原类型：已经失败的或仍处于临床研究阶段的疫苗多基于肿瘤相关性抗原，即肿瘤细胞表达量上调的蛋白，这些蛋白在正常细胞中也有表达，仍属于自身成分。人体T细胞在成熟的过程中经历了严格的筛选过程，那些对自身成分识别过强的细胞都会发生凋亡，以避免自身免疫疾病的发生。因此人体内存活下来的T细胞对肿瘤相关性抗原的反应能力有限。

当红的几家肿瘤疫苗公司多选择neoantigen，即肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen）。Neoantigen为肿瘤特有，是癌细胞上理想的靶标，因neoantigen引发的免疫反应下正常细胞不会无辜躺枪；又机体对neoantigen很少形成免疫耐受，比较容易引发免疫反应。

Neoantigen的特点如下图所示

Source：NTGN company presentation

但Neoantigen有一个缺点：每个病人，甚至每个病灶，或者每个时间段都可能有不一样的突变类型。过去的Neoantigen类型很少，除了目前几家肿瘤疫苗新秀外，其余进行neoantigen疫苗研发的一般是单个neoantigen的研发。当红的几家肿瘤疫苗公司基于测序（NGS）和算法比较来寻找病人特异性的抗原类型，并进行个体化给药，neoantigen数量有多种甚至数十种，以此来弥补单个neoantigen的不足。

试验设计：过去的试验失败原因或许并不能完全归结于产品本身的缺陷，有些或是试验设计的问题。比如说，选择合适的试验终点，实体瘤反应性标准将肿瘤体积缩小作为评价新治疗方法有效性的主要标准，然而该标准对于肿瘤疫苗产品可能并不适用。很长一段时间内肿瘤疫苗可能不会导致肿瘤体积的缩小，却能够延长患者的无进展生存期。

不会导致肿瘤体积的缩小，有一个原因是肿瘤微环境。在给予肿瘤疫苗时，肿瘤细胞及其周围细胞往往已经建立了强大的免疫抑制环境，即便疫苗可以通过APC细胞的帮助最终激活T细胞，但是T细胞可能无法浸润肿瘤或T细胞功能在肿瘤微环境中被抑制。

此外，当前肿瘤免疫治疗领域中，免疫检查点抑制剂的发展非常迅速，当前已有多个PD-1/PD-L1药物获批，还有CTLA-4抑制剂、OX40和4-1BB单抗等。免疫检查点抑制剂的强大功能非常惊人，但疗效待进一步提高而联用其它非特异性抗体或化疗药物疗效有限（如下图），且单抗类免疫检查点抑制剂存在副作用。

Source：GRTS company presentation

目前来看，新一代的肿瘤疫苗开发策略多基于与免疫检查点抑制剂联用，相当于不仅解除对T细胞的抑制，还进一步将T细胞训练成更强壮的“战士”，部分还会同步联用化药增强药效。有些开发策略还基于对早期癌症、癌症治疗CR后维持阶段或转移性的癌症治疗，这类癌症的治疗更少考虑肿瘤微环境的问题。试验终点更强调PFS。

Personal neoantigen vaccine（个性化肿瘤新抗原疫苗）当前的研发成果

Neoantigen疫苗中，最受关注的是个性化肿瘤新抗原疫苗，也就是根据每位患者的肿瘤情况设计出的适用于个体的肿瘤疫苗。这类疫苗制备一般经过肿瘤活检及处理→DNA/RNA测序→生物信息学计算→个性化疫苗的确定和生产。

个性化肿瘤新抗原疫苗最激动人心的结果最早发布于2017年。

德国公司BioNTech AG的IVAC-Mutanome在13名黑色素瘤患者中进行临床I期试验。患者首先接受针对肿瘤相关抗原NY-ESO-1或者tyrosinase的疫苗，然后接受由10种肿瘤特异性抗原的mRNA。该疫苗提高了所有患者对多种肿瘤抗原的免疫力，有2例患者观察到疫苗诱导的T细胞浸润肿瘤。接受疫苗时，8名患者无疾病表现，在接受疫苗后的23个月时未见肿瘤发生；接受疫苗时5名患者已出现肿瘤转移，其中2名患者对疫苗治疗产生客观反应，1名同时接受PD1抑制剂的患者出现完全反应（CR）。

美国公司NTGN的NEO-PV-01则是将个性化肿瘤新抗原多肽与佐剂一起皮下输注，每位患者接受不超过20种抗原类型。根据2017年月发布的数据，在6例接种疫苗的患者中，4例在接种后25个月无复发，2例复发患者随后接受抗pd -1治疗，肿瘤完全消退，且新抗原特异性T细胞库扩大。NTGN后来发布的数据显示，两位复发患者体内也发生了抗原相关的免疫反应；数据还显示发生了epitope spread，即原本靶向特定的抗原，结果引发对更多抗原的免疫反应。

NTGN2019年最新发布的company presentation详细论述了后来的试验情况，整体来看，治疗效果没有早期数据那么惊人，NEO-PV-01在突变概率较高的黑色素瘤和非小细胞肺癌上表现较好，而在膀胱癌上基本没有对肿瘤负担造成影响。具体情况如下：

NEO-PV-01在黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌中均发生了疫苗诱导的免疫应答反应。

在外周和肿瘤中均发现了疫苗诱导的neoantigen特异性的TCR。但肿瘤中该类TCR仅有一个。

8/10个病人中发现了Epitope Spread

而在肿瘤负担上，使用纳武单抗治疗的黑色素瘤患者在使用neoantigen后有较高的受益。即，16名患者在使用neoantigen前仅有8名患者获得PR，而使用后，新增3名PR患者，且有一位获得了CR。

而在非小细胞肺癌上，11名患者使用neoantigen前仅有3名获得PR，使用之后新增两名PR患者。

但是，该疗法在膀胱癌上显示无效。

Neoantigen疫苗研发的理论基础仍不够坚实

肿瘤免疫治疗的配角？

Neoantigen疫苗能否作为肿瘤免疫治疗的核心还有待进一步理论论证。根据当前肿瘤疫苗的研发思路，与单克隆抗体类免疫检查点抑制剂和细胞治疗相比，Neoantigen疫苗在肿瘤免疫治疗中的角色更像是“帮帮忙”或是收拾残局的小弟。其重要性与市场规模在整个肿瘤免疫治疗市场的占比肯定都是要大打折扣。

Neoantigen是不是适用于突变较多的肿瘤类型？

目前neoantigen产品的临床数据仍然较少，从有限的临床数据来看，NTGN的临床试验或许一定程度上显示neoantigen产品在黑色素瘤和非小细胞肺癌更有前景。而推测的逻辑是这类癌症突变比例高，筛选到合适的neoantigen的可能性更高。

存在抑制性Neoantigen？

GNCA在去年11月举行的第33届癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布的最新数据显示，在小鼠模型中可能存在“抑制性”新抗原，这种新抗原能促进肿瘤生长。这一新数据表明，免疫系统的反应也可能被这类促进肿瘤增殖的新抗原所操纵。GNCA展示的抑制性neoantigen数据如下图，根据这类描述，筛选出的这类抑制性neoantigen进入体内不仅不能使得T细胞杀伤肿瘤细胞的能力增强，反而会促进肿瘤的增殖。

Source：GNCA company presentation

目前该理论并未在临床试验中证实，或许只是老鼠模型中的特例。如若该理论成立，将对单纯基于测序和算法寻找neoantigen的方法造成极大挑战。

肿瘤疫苗新玩家进入，企业发展已不限于个体化neoantigen疫苗

个体化neoantigen基于NGS和算法的研发思路现如今并不具特别高的门槛。研究个体化neoantigen的肿瘤疫苗公司继续个体化疫苗研发时，多家公司悄然进军该领域。GNCA公司原本开发生殖器疱疹病毒疫苗，2017年9月26日宣布战略调整，将研发方向调整基于新抗原的肿瘤疫苗开发，该企业也带来neoantigen筛选上的进一步创新（公司介绍部分会提）。Moderna Therapeutics, Inc. (MRNA)联合Merck公司也开启了基于mRNA的neoantigen疫苗研发。

个体化neoantigen疫苗的研发中，部分公司将肿瘤疫苗产品设计为过继T细胞疗法，即个体化neoantigen在体外引发T细胞免疫应答后再回输，类似provenge。

Neoantigen公司开发个体化疫苗的同时，又开始了shared neoantigen项目的开发。Shared neoantigen与个体化抗原（personalized neoantigen）同是neoantigen肿瘤特异性的抗原，但shared neoantigen是病人共有的抗原类型（基于多样本的测序和算法分析得来），无需定制化；shared neoantigen项目和过往的肿瘤特异性抗原研发项目不同在于neoantigen的数量一般为多个，而不是单个。

有些公司基于现有neoantigen的筛选经验，开发TCR产品或双特异性抗体。

综上，现如今的肿瘤疫苗公司研发思路较过去失败的公司确实有变革。但目前来说，新一代肿瘤疫苗（个性化neoantigen疫苗）的疗效并没有如2017年最当红时表现的那么惊人。而Neoantigen疫苗研发的理论仍有待进一步的探索和确证。个体化neoantigen疫苗的研发领域正涌现出新玩家，老牌个体化neoantigen企业发展早已不限于个体化neoantigen疫苗。

以下对肿瘤疫苗的关键公司进行简要介绍。

Neon Therapeutics,Inc.(NTGN)

是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，也是新抗原靶向治疗领域的领导者。该公司成立于2013年，2018年6月底在纳斯达克登陆上市，IPO价格是$16，现在股价约$5。

其创立者Eric Lander，人类基因组计划的首席科学家；James Allison，免疫抑制蛋白CTLA4的发现者，刚刚宣布的2018诺贝尔生理学奖得主；免疫治疗领域无人不知无人不晓的大牛Ton Schumacher（荷兰癌症研究院副院长）；Robert Schreiber (美国科学院院士)。

NTGN早期资金由著名风投Third Rock Ventures（TRV）领投。截至2018年Q2，TRV共持有NTGN约974万股，股份占比34.41%，NTGN上市以来持有比例未发生变化。

NTGN的研发管线如下图

NTGN的个体化疫苗NEO-PV-01联用纳武单抗在实体瘤上已发布多次临床I期试验结果，预计Now - 06/30/19将再发一次试验数据。如前所述，NEO-PV-01在过去的临床试验中，已发现在黑色素瘤疗效最佳、非小细胞肺癌其次，而膀胱癌无效，预计Now - 06/30/19的试验数据出现惊喜的可能性较低。

NTGN于03/07/2018启动了非小细胞肺癌的临床试验，联用Pembrolizumab（K药），预计07/01/19 - 12/31/19发布Topline数据。又于12/06/2018单独启动了一项针对黑色素瘤疗法的临床试验，联用APX005M + Nivolumab，预计01/01/20 - 06/30/20发布Topline数据。

NEO-SV-01为针对ER+乳腺癌的现成的疫苗（shared neoantigen），预计Now-06/30/2019提交IND。

NEO-PTC-01是一种自体过继T细胞疗法，使用个性化肿瘤新抗原进行激活，预计Now-06/30/2019向欧洲提交CTA。

根据公司的战略计划，预计未来将发现和确认抗原类型用于TCR产品的开发。

根据NTGN的信息，公司不断增长的蛋白质组学数据库已经生成了120万个HLA结合肽的数据，理论上对于新业务的发展颇有助益，但何时显效仍是未知。

截至2018年9月30日，公司账上现金余额约为1.2亿美元，季度烧钱约为1900万美元。

Gritstone Oncology (GRTS)

创立于2015年，2018年年底上市。IPO价格$16.5，当前股价约$11。在股价普跌的肿瘤疫苗股中，GRTS的股价算是坚挺。

GRTS宣传自身技术的时候强调了人工智能算法等技术（EDGE machine learning-based platform）来筛选合适的突变蛋白，号称利用该平台更易找到真正的neoantigen（true neoantigen）。

GRTS的个体化疫苗采用了腺病毒载体，较为罕见。

GRANITE-001个体化疫苗用于实体瘤的II期试验正在进行，预计07/01/19 - 12/31/19发布Topline数据。GRANITE-001包含两类组份，先期注射腺病毒载体疫苗，后每月注射RNA载体疫苗，两类组份均含有相同的20种个体的neoantigen。

SLATE-001为shared neoantigen，预计04/01/19 - 09/30/19将提交IND。

GRTS正作为Partner与BLUE联合开发TCR疗法。GRTS主要是基于AI平台EDGE确认肿瘤特异性靶标和TCR。

公司正在基于现有平台开发双特异性抗体。

Genocea Biosciences,Inc.(GNCA)

公司原本开发生殖器疱疹病毒疫苗，2017年7月发布的II期数据显示药物有效性不如预期（有些试验终点无法做出显著性差异），2017年9月26日公司宣布战略调整，将研发方向调整基于新抗原的肿瘤疫苗开发。

GNCA强调其对能引起免疫应答的neoantigen的发现与选择。其发现平台ATLAS宣称根据病人自身的T细胞反应识别真正的新抗原

利用ATLAS平台筛选出的抗原具有同时激活CD8+细胞和CD4+细胞的功能。

此外，GNCA在小鼠模型中发现可能存在“抑制性”新抗原，这种新抗原能促进肿瘤生长。而ATLAS技术能排除这种“抑制性”新抗原。当前这种“抑制性”理论目前还没有人体证据，因为当前的个体化疫苗产品都是多种neoantigen的混合，无法区分单个抗原的反应。

基于ATLAS平台，能否筛选出足够数量的neoantigen也有待证明。

该公司在2017年9月宣布战略转型肿瘤疫苗后，共有三次融资活动。分别是2018年1月以股价$1发行了~5500万股（each five-year Class A warrant can purchase 1/2 of a share of stock at $1.20）；2018年5月以ATM形式募集了约2300万美元；2019年2月12日又以Common Stock + Warrants形式募集了约1500万美元。

当前代表药物GEN-009于2018年第一季度提交IND，08/13/2018启动临床I/II期试验，预计05/15/19 - 08/15/19发布Top-line数据。GEN-009是一种治疗性T细胞导向的新抗原肿瘤疫苗，基于公司的ATLAS平台发现病人体内的肿瘤新抗原。2019年1月2日，公司宣布首位患者接受给药，股价上涨22%。

GEN-010是下一代新抗原肿瘤疫苗，将于19年上半年提交IND。

GEN-011为基于肿瘤新抗原的过继T细胞疗法，将于2020年上半年提交IND。

其他公司

BioNTech AG当前未上市。除上文提过的IVAC-Mutanome，公司正在与罗氏合作开发基于mRNA的个性化疫苗RG6180，目前正在黑色素瘤上进行II期临床试验，联用K药。公司GAPVAC（APVAC1, APVAC2）（肽链疫苗）在脑胶质瘤上取得了一定治疗效果。FixVAC，为一款四价疫苗，但为个性化疫苗。目前处于很早期，待更新。

公司开发了双特异性抗体DuoBody-CD40x4-1BB，预计19年提交IND。

公司正与Scancell Holdings PLC (SCLP:LN)开发TCR细胞治疗。

SELLAS Life Sciences Group, Inc.（SLS）的Zeltherva为shared neoantigen，目前正在五个适应症上开阵II期试验，用于WT1阳性的AML患者的维持治疗中，OS达到了62.5月；在WT-1阳性的卵巢癌患者中，二三线治疗后的维持治疗，联用纳武单抗1-year PFS rate 64%/70%。

Moderna, Inc.（MRNA）为肿瘤疫苗的new player，正在开发的个性化疫苗mRNA-4157当前处于临床I期，合作开发者为Merck；mRNA-5671为shared neoantigen，当前已提交IND。

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