记者 | 金淼

编辑 | 任悠悠

相较于更多的罕见病而言，重症肌无力患者坚果（匿名）觉得自己是幸运的，至少它属于20%的可治性罕见病，有药物能够缓解症状，并且病程可逆。

重症肌无力是一种罕见、慢性神经系统自身免疫性疾病，由神经-肌肉接头处传递障碍所引起。患者轻则眼睑下垂，复试或斜视，眼球转动不灵活，随着病情进展，可能四肢无力、吞咽困难，严重者可能会呼吸困难，发生危象。

《中国国重症肌无力患者群体生存状况调研报告（2014）》报告显示，中国重症肌无力患者达65万。根据《中国神经免疫学和神经病学》数据显示，中国重症肌无力年平均发病率约为7.40/百万人（女性7.14，男性7.66），以此估算，中国每年约有10220人患病。

如果用药得当，除开危象，很多重症肌无力患者可以像高血压这类慢性病患者一样，与疾病和谐共处。外人不太会注意到他们。他们自己知道，下楼梯的时候，要小心一点，因为重症肌无力导致的复视会让他们无法准确估计台阶的高度，容易踏空。有的患者，在和朋友吃麦当劳的时候，才会被发现患病，因为吞咽肌无力，无法吃一个汉堡。

“很多人说，你这不是好好的吗？但是他们不知道，在来的路上，我已经摔了几次。”患者默绿说。

卡在中间的医保目录

患者坚果在桌子中间，画了一道线，用来解释北京治疗重症肌无力药物进医保的情况。

进医保的药物在线的左边，没进的在线的右边，中间是坚果的手，像医保目录一样卡在那里。手左边的药物有溴吡斯的明、皮质类固醇和硫唑嘌呤。右边是除硫唑嘌呤外，更多的免疫制剂，使用最多的是他克莫司，最新的是利妥昔单抗和依库珠单抗，其他如吗替麦考酚酯等免疫制剂也被用于重症肌无力的治疗中。

“小明（溴吡斯的明）50多块钱，激素10块钱左右，硫唑嘌呤70/盒，这是这些药物一个月的量，一共需要100多块钱。”这是左边药物的价格。

而右边的价格则要贵得多，也没有拓展针对重症肌无力的适应症。

他克莫司在医院价格为800-1000元/盒，患者每月使用他克莫司，平均要花费2千元。说明书上显示，他克莫司用于治疗肾移植、肝移植等病手术后的排斥反应，还没有重症肌无力的适应症。

在上海、广西等地，复宏汉霖的利妥昔单抗进入医保采购价为1648元(100mg/10ml/瓶)，但适应症为淋巴瘤，也就是，如果这两个地区内大病、特病不包含重症肌无力，那么即使药物进了医保，由于医保目录的适应症限制，重症肌无力患者用药，仍需自付。

针对重症肌无力的药物治疗分为对症治疗和病因治疗，前者最主要的药物就是小明，在诊断后就可使用，来减轻症状，改善患者的生存状态。病因治疗则是针对免疫紊乱的药物，包括皮质类固醇和免疫制剂，“也就是以前的化疗药物。”北京协和医院神经科管宇宙教授介绍，在免疫制剂中目前针对重症肌无力这个适应症，有随机双盲安慰剂对照（也就是循证医学最高级别证据，是药物上市之前的程序）结果的只有硫唑嘌呤。而无适应症皆会遇到上述的尴尬：进了医保，但是受困于医保卡死的适应症限制，重症肌无力患者并不能享受到医保报销。

有药可治的重症肌无力，在药物上的波折不少，一位接近医保的人士形容，重症肌无力药物折射了国内罕见病保障问题，甚至是医保设计的问题。

波折的“小明”

作为对症治疗用药的溴吡斯的明，2015年版的中国重症肌无力诊断和治疗指南中写到，其是一种胆碱酯酶抑制剂，是所有类型重症肌无力的一线药物，可作为单药长期治疗轻型重症肌无力患者。根据北京爱力重症肌无力罕见病关爱中心的一项调研数据显示，86%的重症肌无力患者都使用或使用过溴吡斯的明，这是在重症肌无力患者中使用最多的一种药物。

目前药监局网站显示，有3家药企获得了溴吡斯的明批文，但是实际上，国内溴吡斯的明生产企业只有上海中西三维药业有限公司一家。

溴吡斯的明在2016、2017年在国内曾遭遇过两次断货。2016年上海中西三维药业有限公司称在对以上市药品追溯检查时发现，2015年10月-2016年4月生产的114批次溴吡斯的明存在溶出度异常问题，按照药品召回管理办法，启动三级召回，当时涉及范围包括全国4000家左右的医院、药店。

2017年6月，恢复断供的溴吡斯的明，但随后由于企业生产基地变动，又停产4个月。

据《南方都市报》此前报道，受断供影响，溴吡斯的明原有市场供应体系被打破，原有医院、零售点因经销商供应渠道与内部采购需求等因素发生变化，以往患者购药的医院、药店，即便是厂商恢复供货后，也没有再进货。

溴吡斯的明适应症除重症肌无力外，还包括解决术后肠胀气、尿潴留，但是管宇宙介绍，在此情况下，一般短期使用就可以。由于需求量少，而如果没有政策指导，县医院、药店，甚至地市一级的医院和药店无法稳定满足重症肌无力患者的用药需求。此前也有患者为了购买需要坐几个小时火车，花上高于药物10倍的交通住宿费去购买溴吡斯的明。

由于目前国内针对罕见病并未实行长处方制，有些患者甚至需要每2周就进行一次上述这样的往返开药。坚果等人曾给北京卫健委写信，询问针对病情稳定的重症肌无力患者，开药间隔时间能否适当延长。

“能不能像高血压一样，一次开一个月的药物，目前我们在北京是每两周开一次，不然就要去药店购买。给我们回复是罕见病属于疑难病，不能每个医院都这么开药，指定了5家医院可以开出一个月的药。但是也是需要医保局同意，医保局同意之后，还需要医院结算系统更新。虽然目前还没改，但是总归是看到点希望了。”

6月20日，国家卫健委发布《关于第一批鼓励仿制药品目录建议清单的公示》（以下简称《清单》），《清单》内包含溴吡斯的明和硫唑嘌呤。在2018年《关于印发加快落实仿制药供应保障及使用政策工作方案的通知》中就已经提到，会对纳入鼓励仿制药品目录的仿制药按规定予以优先审评审批。此前业内就有声音呼吁，孤儿药不止研发，甚至仿制都需要政策上的扶植。

难批的适应症

正如前文所说，重症肌无力的药物几乎折射了罕见病药物所有面临的问题，从仿制、流通、供应到长处方，溴吡斯的明只反应了这个问题的一部分。接下来这部分要通过另种重症肌无力药物——“他克莫司”来体现。

他克莫司原研药由日本药企安斯泰来开发，目前国内他克莫司胶囊除安斯泰来的原研药外，药监局官网信息显示中美华东制药、海正药业、弘盛药业等几家药企都获得了批文，目前在北京医院价格为800-1000元。

目前无法准确统计重症肌无力患者中有多少使用他克莫司，管宇宙基于自己的个人经验表示，在免疫制剂中，使用硫唑嘌呤和他克莫司最多。

他克莫司的尴尬之处在于，虽然进了医保，但是由于适应症中并未包含重症肌无力，按照适应症报销的医保只能报销他克莫司用于预防肝脏或者是肾脏移植手术之后的移植物排斥反应。

“可以说，对于重症肌无力患者来说，他克莫司是没有纳入医保的。因为医保的准入涉及到了适应症这里，甚至还包括门诊报销。医保的目录管理的设计，一方面考虑到了保障的需求，一方面是费用的控制，所以在有些疾病上没有放开。”一位接近医保人士接受界面新闻采访时谈到。

虽然卫健委、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局和国家中医药管理局5部门，在2018年5月份联合印发了《第一批罕见病目录》，重症肌无力被纳入其中。但是仔细观察联合制定的机构，就能发现问题所在——涉及到患者保障的医保，并未参与到目录的制定工作中去。

“医保没有介入其中是个很大的问题，也是一个很大的遗憾。但是有原因的，当时是处于新旧机构的一个过渡过程里。”上述接近医保人士谈及，没有医保部门的参与，涉及到罕见病患者保障的问题，就无法深入。而这并非是医保单方面问题，目前我国缺乏罕见病流行病相关数据，一旦将罕见病纳入医保，在实际过程中会对政府管理和医保产生巨大的风险。

而也是由于此原因，第一批罕见病目录才以目录形式出现，而非以罕见病定义的形式对外发布。

回到他克莫司上，他克莫司未拓展重症肌无力适应症并非中国独有，由于罕见病的药物使用很难像常见病做多中心随机双盲安慰剂的研究，他克莫司在世界范围内的适应症都不包含重症肌无力。

“从法律层面来说，可能写在说明书上是一个非常困难的过程，但是可以作为超适应症用法来使用。目前日本已经把他克莫司写在重症肌无力的治疗的指南推荐里了”。管宇宙介绍，最早使用他克莫司成功治疗重症肌无力的报道是于2002年，随后2004年、2005年很多主流医学杂志也报道了他克莫司在治疗重症肌无力中的应用价值。

“罕见病的数据管理和统计以及药物推荐和常见病方法学略有不同，并不需要和常见病一样的程度和数据，因为罕见病本身由于罕见异质性就更大，个体差异更大，形成指南就是一个更难的过程。这里面和参与的医生少也有直接关系，我们常说，看罕见病的医生比罕见病人还罕见。”管宇宙说。

界面新闻记者查询药物临床试验登记与信息公示平台，发现有企业曾在国内开展过他克莫司针对激素治疗不充分的重症肌无力的III期临床试验。但是有消息称，由于数据不足，此适应症并未获批。而如需再次重新试验，则是一笔千万的投入，但是按照重症肌无力的发病率及其中使用他克莫司治疗的患者数量，或许几年内，企业都无法在此适应症上盈利。

对待罕见病如果仍然用常见病一样的数据来要求，显然过于苛刻。“罕见病的临床数据确实存在这个问题，这就要求对审评制度要有创新的绿色通道，现在能看到慢慢在改善了。”上述接近医保人士接受界面新闻采访时表示，药审此前也曾发布罕见病用药适用真实世界研究数据，但是目前还未能看到大规模的应用。

目前一些省市、地区开始小规模的摸索罕见病的保障制度，目前在杭州、青岛等地，重症肌无力都已经开始进入大病、特病报销，而以疾病进入大、特病，则意味着患者用药可以一定程度上不考虑适应症进行报销。但是目前仍存在有些地区仅能报销住院费用，对于门诊费用无法报销。而对于一种慢性病来说，要求患者住院，反而会加重医保负担。

“相比写在适应症里，花费那么多，那么漫长，目前来说，患者来说走大病、特病报销是最快的方式。”坚果说，但坚果所在的北京，目前重症肌无力还未纳入大病范围。在采访的过程中，有重症肌无力病友说四川省也已经把重症肌无力纳入到特殊门诊中。

“目前只能通过小范围的摸索，看小范围的摸索，能否上升到国家层面，”该医保人士提到，即便将罕见病纳入到医保中，还有更加困难的问题，对于80%难治性的罕见病患者，他们的保障问题要如何解决，“他们医疗服务是不是应该得到保障，罕见病人之间也存在公平性的问题，还有就是特别贵的罕见病用药进入医保后，怎么保障所有人的公平性的问题。”

“不论是小明，还是他克莫司，都不是孤立的现象，背后折射的是在罕见病领域需要有一个体系化的制度，不单单是医疗保障，还有医疗服务、药品研发、药品供给在内的整个制度。”