文｜中国科普博览 张汉林

人类的平均寿命在过去的一个多世纪内获得了成倍的延伸，这在很大程度上得益于现代医疗科技的发展。然而，随着寿命的增长，衰老相关疾病如癌症、神经退行性疾病、心脑血管疾病等也逐渐成为了人类所面临的新难题。衰老本身则是产生这些疾病的重要因素。

Part.1、衰老会引起人的免疫系统的“战斗”能力减弱

人体衰老伴随着诸多系统功能的下降，而其背后则有着很复杂的分子机理。其中，免疫系统的衰老主要体现为细胞对感染、疫苗与体内突变（如癌变）的反应力下降。例如，由流感导致的死亡病例中高达90%发生于65岁以上的人群中。虽然老年人是流感疫苗的主要针对人群，然而他们的身体对于疫苗的响应效果并不理想，无法像年轻人一样产生足量的保护性抗体及记忆免疫细胞 。因此，如何有效提升老年人的免疫能力是诸多科学家的研究目标。

近日，来自英国牛津大学的Katja Simon教授科研团队在线报道了他们在免疫衰老领域的新发现。Simon教授团队揭示了免疫细胞衰老的重要原因，并发现一种天然小分子可以有效对抗免疫衰老。

Part.2、新研究发现提升免疫系统新方法

Simon教授团队给小鼠注射免疫原蛋白（抗原蛋白NP-CGG），观察到相比于年轻小鼠，衰老小鼠产生的抗体反应十分微弱。

而如果给衰老小鼠在整个实验期间通过饮水保持摄入一种叫亚精胺的天然小分子化合物时，它们的抗体生成能力便有了数倍的提升。

衰老小鼠摄入亚精胺之后，针对疫苗的抗体反应增强。蓝色曲线为年轻成年小鼠所产生的抗体反应，红色曲线为老年小鼠，棕色曲线则为摄入亚精胺的老年小鼠。（图源Zhang, H.,et al. 2019)

Part.3、能提升衰老免疫系统“战斗”能力的亚精胺是什么?

亚精胺是一种广泛存在于生物体内的多胺类小分子代谢物，人体的多数细胞均可以利用氨基酸自行合成，也可以通过肠道从外界获取。

亚精胺分子式。图源：wikipedia

对于亚精胺这一生物多胺的发现最早可追溯到1677年。来自荷兰的列文虎克发明显微镜后喜欢观察身边的各种物品，他有一次在观察人体精液时发现其中有一种结晶，这种结晶被后人命名为精胺。20世纪初,科学家进一步鉴定出了精胺及其他包括亚精胺在内的多种生物多胺的化学结构。事实上亚精胺广泛存在于几乎所有的细胞结构中（包括真核和原核），富含亚精胺的食物包括豆制品、蘑菇、发酵食品、小麦胚芽等。亚精胺在人体中的含量随着年龄上升呈现下降趋势，研究人员发现亚精胺的下降可能是促进生物体衰老的原因之一。

Part.4、亚精胺是如何提升衰老个体免疫系统的？

Simon教授及其他团队之前研究发现，亚精胺也可以有效促进衰老小鼠的T细胞免疫反应及心脏功能，所以猜想亚精胺具有广泛抗衰老的潜力。

机体衰老的本质原因在于细胞的衰老，而细胞衰老的根本原因则在于细胞内的损伤积累，这会导致细胞功能及细胞间通讯的紊乱。

细胞在代谢过程中会随时产生功能下降的受损细胞器，当它们的损伤达到一定的严重程度而无法修复时，细胞便需要利用溶酶体来“吞噬”这些成分，这个过程就是细胞自噬（自我吞噬）。日本科学家大隅良典也因最先在酵母中发现自噬过程而获得了2016年的诺贝尔生理学或医学奖。

自噬过程示意图（图片来源：张汉林）

大隅良典Yoshinori Ohsumi.（图片来源：Nobel Media 2016）

Simon教授团队的研究显示，在衰老个体的免疫细胞中，自噬过程出现障碍。这会导致细胞内的损伤不能被及时清除，进而细胞功能下降，出现衰老。亚精胺可以提升衰老个体内免疫细胞的自噬水平。而本文及之前研究显示，细胞自噬对于免疫反应非常关键，自噬缺陷的免疫细胞被激活时无法维持有长期保护功能的抗体生成或形成具有长期记忆功能的免疫细胞。因此，增强衰老个体细胞的自噬水平有助于恢复这些功能。

那么，亚精胺是如何调节细胞自噬的？Simon教授团队利用小鼠免疫细胞和体外培养的细胞系进行实验，找到了亚精胺作用的关键分子：eIF5A。

具体来讲，在细胞内，亚精胺可以激活控制蛋白合成的翻译因子eIF5A，eIF5A能够进一步辅助TFEB的合成。TFEB是一种细胞自噬蛋白，是调控自噬的重要角色。所以，缺乏亚精胺会导致翻译因子eIF5A的功能下降，进而导致TFEB自噬蛋白的合成受阻。Simon教授团队还发现这些调节自噬的蛋白表达水平在衰老小鼠体内均有着明显的下降，而亚精胺的摄入可以有效恢复它们的水平。

亚精胺通过调节细胞自噬来维持免疫细胞的正常功能。这一过程随衰老出现障碍，但是可以通过摄入亚精胺而得以改进。（图片来源Zhang, H.,et al. 2019)

Part.5、道理我懂了，可是人不是老鼠，亚精胺还有效吗？

那么，作为很多人都关心的一个问题，亚精胺能否促进人体免疫细胞的功能恢复呢？

Simon教授团队证实，在人体免疫细胞中，亚精胺含量也存在着随年龄增长而下降的现象。与小鼠的观察结果相似，老年人的免疫细胞中自噬活动及其相关调节蛋白的表达水平都出现了下降，它们的抗体生产能力也明显减弱。最重要的是，向体外培养的老年人免疫细胞中施加亚精胺，其自噬活动及产生抗体的能力都获得了显著的提升。

免疫系统参与调控了诸多疾病的产生，如感染和肿瘤，所以亚精胺可能会直接运用到对这些疾病的预防甚至治疗过程中。鉴于细胞自噬下降参与了很多组织的衰老过程，所以亚精胺可能会成为新一代的广谱抗衰老药物。

事实上，奥地利已经有公司将亚精胺作为口服保健品开始销售。但笔者认为，若要证实亚精胺在人体中的抗衰老效果，以及测试其有效服用剂量，严密的临床试验是必不可少的环节。由于抗衰老药物研发的主要目的在于对诸多衰老相关疾病的预防而非治疗单一疾病，所以这些药品可能需要长期被健康人所服用，因此更要格外关注它们潜在的副作用，以免对健康人体造成不必要的损害。同时，科学家应该进一步细化研究，综合运用衰老标记物，针对不同的人群设计特定的抗衰老“疗法”，以实现精准疾病预防。

参考文献：

Zhang, H., Alsaleh, G., Feltham, J., Sun, Y., Napolitano, G., Riffelmacher, T., Charles, P., Frau, L., Hublitz, P., Yu, Z., et al.(2019). Polyamines control eIF5A hypusination, TFEB translation and autophagy to reverse B cell senescence. Molecular cell.

Eisenberg, T., Abdellatif, M., Schroeder, S., Primessnig, U., Stekovic, S., Pendl, T., Harger, A., Schipke, J., Zimmermann, A., Schmidt, A., et al.(2016). Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nature medicine.

Puleston, D.J., Zhang, H., Powell, T.J., Lipina, E., Sims, S., Panse, I., Watson, A.S., Cerundolo, V., Townsend, A.R., Klenerman, P., et al.(2014). Autophagy is a critical regulator of memory CD8(+) T cell formation. eLife3.

Bachrach, U. (2010). The early history of polyamine research. Plant physiology and biochemistry : PPB / Societe francaise de physiologie vegetale48, 490-495.

出品：科普中国

制作：张汉林（牛津大学）

监制：中国科学院计算机网络信息中心

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