文|35斗
“细胞工厂”是一种具象化的说法，简单来讲就是将细胞设计创建成为一个“工厂”，以可再生资源为原料，制造出应用于农业、食品、工业、生物医疗等的化学品。
细胞工厂的基础就是细胞，根据研究的生物类型不同，可分为植物细胞、动物细胞和微生物细胞。不同细胞根据自身特点在不同领域发挥着重要作用，并具有巨大的开发潜力。
农业细胞工厂是直接从细胞中获得产物生产农产品，不仅可压缩供应链长度，减少长供应链中的损耗和安全风险，还能减少对土地、水资源等有限资源的压力，是一种高效和可持续的现代农业技术，对解决人类面临的能源、资源和环境等问题产生的深远影响。从技术上讲，农业细胞工厂将有可能重塑和颠覆现有农业生产体系，创造出全新的农产品供应模式。
随着多学科的融合发展，生物技术被赋予了工程设计的思路，极大地提升了细胞工厂的构建能力，在农业食品领域，35斗对不同类型细胞工厂进行分析研究，梳理了2021年农业食品行业细胞工厂初创企业产业布局、融资情况以及未来机遇与挑战。
一、农业食品领域，为什么构建细胞工厂？
细胞工厂的定义对于很多人来讲比较新奇，也很难感受到发展细胞工厂的重要性，细胞工厂的内驱力是什么呢？
从粮食需求角度看，传统农业技术远远不能满足未来30年内全球人口的粮食需求，以及人类对粮食安全和营养品质要求。细胞工厂作为合理而系统的工程策略，可为全球粮食需求提供创新的解决方案，提高粮食生产力和营养质量。
从生态环境角度看，细胞工厂是一种新型的物质生产模式，具有绿色、清洁、可再生的特征，可从根本上改变传统制造业依赖化石资源和“高污染、高排放”的生产方式，是经济社会可持续发展的重大方向。
从技术创新角度看，近年来全球生物技术迅猛发展，形成了集研究、开发、生产的体系。十四五时期规划中重点布局了“加强原创性引领性科技攻关”，农业可持续发展成为现代农业重点攻关。这就要求更多创新科技助力农业发展，细胞工厂作为优势发展方向，成为农业布局中不可缺少的一员。
目前，细胞工厂被赋予生物技术工程化思路，仅仅是细胞力量挖掘的开始。未来农业食品领域，不管是在提高现有产物的质量方面，还可以生产出全新基础资源化合物方面都将在缓解全球资源紧张中扮演重要角色。
二、不同特征细胞工厂在农业食品领域布局
为了使大家更具象地了解细胞工厂，首先我们来看一下，细胞工厂目前布局了哪些产业，更深刻地感受细胞的力量。
三类细胞个体的特点，也决定着细胞工厂构建时在农业食品领域的应用场景：
微生物细胞工厂，微生物本身即为一个生物体存在于自然界中，可通过微生物基因改造使其生产高附加值化合物，广泛应用于农业食品，如生物农药杀虫剂、饲料添加剂以及食品原料、食品添加剂、调味剂等。
动物细胞工厂，动物细胞的来源是多细胞生物，通过干细胞培养可直接生产出食品或食品原料，如细胞培养肉即猪、牛、羊等分离出干细胞，在一定条件下培养出不依赖动物养殖的细胞肉，减少饲养动物带来的能量损耗及环境污染等。
植物细胞工厂，植物细胞的生物体也是多细胞生物，是动物直接的能量来源，通过植物细胞培养也具有直接生长成为植株或者高附加值植物原料的潜能，如胡萝卜组织细胞可通过脱分化、再分化最后生长为一棵植株；另外细胞培养物可直接获取高浓度植物原料，如使用人参细胞培养获得培养物浓缩提取人参皂苷等，节约了成长为植株的资源。
表1. 三类细胞特征比较
数据来源：公开网站，35斗整理
01 微生物细胞工厂
微生物广谱、高效、无污染、安全、繁殖快等特点成为人类改造微生物的出发点。微生物的大家庭种类繁多，主要分为真菌、细菌、病毒及显微藻类等。
经人工设计的微生物细胞工厂，与其他工厂运作一样，需要“吃”进有机物料，激活自身遗传信息，启动代谢流，沿着设计的“生产流程”，输出目标有机产物。
与传统种植业和畜牧业相比，微生物可以大规模集约生产低成本、高质量、非常一致的单一分子，省去了动植物培育环节。
1.1怎样才能让微生物按照设定来生产目标有机物呢？
微生物细胞工厂运作的基础是对微生物进行人工改造，以让其具备所需的功能和价值。“改造”技术主要依赖融合多种技术的合成生物学，包括 DNA/RNA 设计和合成、基因测序和基因编辑等基础技术，以及一系列不断扩展的技术，如计算、生物信息学、多组学、人工智能、自动化、3D 生物打印和精密发酵等，进而催生了大量的产品导向型企业。
微生物细胞工厂的“改造”分为两大部分：“信息设计”和“添加生物元件、装置和系统”。
在信息设计方面，微生物细胞工厂构建主要将工程原理应用于生物学，为某一特定目的产物设计新的生物系统，通常应用多种技术手段促使多种设计并行。
在元件插入和系统构建方面，该过程属于系统生物学范畴，主要研究生物系统不同部分之间的相互作用的关系，以及基因、蛋白质网络如何影响代谢途径或细胞信号传递等。
1.2 微生物细胞工厂企业融资情况
在农业食品领域2021年微生物细胞工厂的融资企业，主要集中于美国，约占所有企业的70%；按照产品类型来分，主要集中于食品原料，其中人造蛋白和人造脂肪企业占一半以上，这些产品主要用于食品的制作；在生态农业中也布局了4家企业，其中3家企业为生物农药领域，通过微生物合成生物农药主要成分；同时在微生物定制研究中多数企业布局农业食品领域工程菌研究，为微生物高效生产提供优良基底细胞。
表2. 微生物细胞工厂丨2021年企业融资情况
数据来源：公开网站，35斗整理
1.3 美国Perfect Day——酵母细胞成就人造奶行业领跑者
酵母细胞在微生物细胞工厂中成为广泛应用类型，可高效、优质生产重组乳蛋白，成为人造奶的主力军。
乳蛋白是天然动物奶的主要成分，具有高营养、易吸收、增强免疫力、抗氧化等多种生物活性。通过细胞工厂等技术手段，可高效表达天然奶中的各种乳蛋白组分，是当前人造奶生物合成的研发热点。
酵母细胞工厂生产人造奶技术流程，数据来源：《合成生物学》期刊
Perfect Day公司由瑞安·潘迪亚（Ryan Pandya）和佩鲁马尔·甘地（Perumal Gandhi）创立于2014年，作为人造奶研发行业的技术领跑者，该公司通过酵母细胞表达重组乳蛋白，之后将分离纯化得到的重组乳蛋白与其他成分混合制成人造奶。
Perfect Day表示这个过程属于非转基因生物，同时可以带来额外的好处：就是这样生产出来的牛奶也不含乳糖，可以给乳糖不耐受的消费者食用。
该公司已于2019年推出由发酵乳制品制成的Bravo Robot系列冰淇淋。冰淇淋具有光滑的质地和甜美的味道，与传统的乳制品冰淇淋的口感极为相似。
表3.Perfect Day融资情况
数据来源：crunchbase
02 动物细胞工厂
动物细胞工厂的这个概念很多人还不了解，但提到细胞肉很多人肯定不陌生。细胞肉作为人造肉的一种，目前全球已诞生几十家细胞肉初创企业，这也是对动物细胞工厂最好的诠释。
2.1为什么细胞会长成肉呢？
首先带大家简单了解一下干细胞，干细胞是一类具有无限的或者永生的自我更新能力的细胞、能够产生至少一种类型的、高度分化的子代细胞。根据分化潜能又分为全能干细胞（有形成完整个体的分化潜能）、多能干细胞（产生多种类型细胞的能力）和专能干细胞（产生一种类型的细胞）。
表4. 不同动物细胞特征比较
数据来源：公开网站，35斗整理
细胞肉是离体肌肉干细胞和脂肪干细胞在适宜的培养环境中，如温度、氧气、营养物质和生长因子等，通过生长增殖生长，最终成为模拟肉类产品。
因此，在细胞培养过程中的种子细胞选择、细胞增殖与分化、培养基种类、反应器和支架系统等关键点也成为限制其规模化培养的重要环节。
2.2 动物细胞工厂企业融资情况
2021年在动物细胞工厂融资的企业主要围绕在细胞肉领域，其中欧美企业为主，约为75%，主要布局猪、鸡、牛等大众肉类产品，中国企业也开始发力以周子未来和CellX为代表的细胞肉企业开始步入动物细胞工厂的行列。
同时可以看出，除布局畜牧业外，已有3家企业在渔业，如鱼、虾产业着力发展细胞肉培养，并获得数百万美元的种子轮融资。
表5. 动物细胞工厂丨2021年企业融资情况
数据来源：公开网站，35斗整理
2.3 Future Meat Technologies——讲述如何将一个“细胞”放到盘子上
Future Meat Technologies由Yaakov Nahmias 在2018年创立，该公司创造了一系列动物细胞，它们可以在没有任何基因改造的情况下永远生长，不再需要屠宰鸡、牛、羊或猪以获得美味的食物。
Future Meat Technologies公司使用自己的专利方法将动物细胞在生物反应器中被精心培育，并被喂以与活体动物相同的营养物质，使细胞能够生长和繁殖，变成可食用的肉块。
该公司生产的细胞肉与典型的肉类生产相比，其工艺产生的温室气体排放也减少了80%，使用的土地和淡水分别减少了99%和96%。
价格依然是细胞肉现在面临的最大的挑战，如何生产出让消费者承担得起的细胞肉将成为企业开发和发展的基础。最近，Future Meat Technologies 已将基于细胞的鸡胸肉的价格降至约7.50美元，希望2022年能够将细胞肉放到消费者盘子里。
表6. Future Meat Technologies融资情况
数据来源：crunchbase
03 植物细胞工厂
从研究上来看，与细菌、酵母和哺乳动物系统相比，目前植物合成生物学研究相对滞后，也使得植物细胞工厂在人们日常生活在直接接触比较少，植物细胞工厂如何生产高附加值化合物呢？
目前来看，与传统种植业相比，无论是在技术还是成本都使得植物细胞直接生长为农产品成为壁垒，但是在特定植物源化合物的生产中，不需要培养成为一棵植株就可获得高附加值的化合物，从而用于工业生产中，还是普遍存在的。
同时，无菌环境下的精准培植还能杜绝农药、杀虫剂、抗生素等有害物质，全程使用纯化水，能够隔离重金属带来的污染，实现有机培养。
数据来源：公开网站，35斗整理
下面简单介绍几个植物细胞工厂生产的例子：
3.1 金木集团——精准药用植物细胞工厂培植铁皮石斛胚芽
金木集团成立于1993年，该集团植物细胞工厂的核心是精准细胞培植技术，通过细胞工程和基因工程技术，经标准化无菌、精准液体悬浮培植，获得不受环境影响、无污染、高安全系数、高药效成分的新型植物原料。
集团在精准药用植物细胞工厂重点布局铁皮石斛胚芽、人参不定根、大麻CBD、红豆紫杉醇、脱碱白背三七等特效品种的精准培植技术体系，并获得十余项国家授权专利证书。
石斛胚芽是由石斛种子细胞经过精准无菌悬浮培植后得到的原胚状芽体。胚芽中富含大量的营养元素低聚糖，含量达28%，相当于浓缩了一棵成长三年的铁皮石斛，在大大缩短产品生产周期的同时也提升了天然品质。
3.2 普瑞康——利用植物细胞工厂生产新食品原料
大连普瑞康生物技术有限公司（以下简称普瑞康）成立于2001年，重点开展植物细胞大规模培养的生产工艺、技术及设备装置、软件控制开发；细胞培养物功能活性成分的筛选、评价与应用开发。
该公司甄选野生天山雪莲种源，运用细胞培养技术，经筛选获得稳定高含量雪莲细胞，在严格控制的培养条件下，使雪莲细胞获得最佳的生长环境和充足的营养，从而获得的优质细胞产品。
图源：普瑞康官网
与野生天山雪莲相比，雪莲培养物中紫丁香甙，绿原酸、1,5-二咖啡酰奎尼酸含量分别是野生天山雪莲的6.15、3.83、16.3倍；雪莲培养物绿原酸及其衍生物量更加丰富，占干重3.70%以上；
雪莲培养物总多酚和总黄酮含量为7.01%和14.5%，是野生天山雪莲全草的6-7倍，生物利用率是野生天山雪莲的30倍。
数据来源：普瑞康官网
三、细胞工厂未来的机遇与挑战
随着合成生物学及多学科不断融合发展，对于细胞工厂的开发在未来10到20年里将成为被科学家、企业家、投资人等不断关注的热点领域，也期望越来越多的产品通过细胞直接培养获得，来维持可持续发展需求。
在培养肉行业，根据Markets Research的数据显示，到2040年，预计60%的肉类将来自生物反应器内生长的细胞，并在全球的商店和餐馆销售。通过肉类和海鲜产品提供“量身定制的营养”将支撑培养肉类市场的兴起。
近年来，流入培养肉类行业的资金也大幅增长，在2021年约10亿美元。此外，2020年的投资超过3.6亿美元，是2019年投资金额的6倍。
在合成生物学领域，全球农业和食品市场预计从2020年的32亿美元将增长到2025年的141.2亿美元，2020年至2025年的复合年增长率为34.56%。
我国细胞工厂发展趋势劲头十足，微生物细胞工厂布局企业众多，在农业食品中，目前主要力量集中于食品原料、肥料、农药领域，但在产物选择方面还处于迷茫期，并且在放大生产中依然面临工艺问题，成为阻碍微生物细胞工厂发展的痛点。
近年来，我国也开始布局动物细胞工厂产业，2017年与以色列签署一项贸易协议，以3亿美元引进以色列细胞肉等农业技术及环保能源。同时以周子未来和CellX为代表的细胞肉初创企业2021年融资数千万美元，开启了细胞培养肉研发新时代。
然而，目前动物细胞培养价格昂贵，同时面临细胞分离、生物反应器研发以及产品安全评价与管理规范等问题。周子未来首席科学家周光宏表示，细胞培养肉产业化虽有诸多技术需要突破，但是未来可期。
植物细胞工厂可生产复杂的植物源化合物，有些产物很难被合成生物学替代合成，因此在农业食品领域成为不可替代的产业，为不断开发生产新型食品原料提供了新的途径。
现有产品的开发已经证明了细胞工厂的巨大潜力，也可以看出，学科汇聚、技术整合，在未来农业食品市场中细胞工厂将掀起新一轮产业革命
参考资料：
1.Karla Ramirez-Estrada et al. Elicitation, an Effective Strategy for the Biotechnological Production of Bioactive High-Added Value Compounds in Plant Cell Factories[J]. Molecules, 2016, 21(2) : 182-182.
2. 周正富等，乳蛋白重组表达与人造奶生物合成：全球专利分析与技术发展趋势
3.郑欧阳等，细胞培养肉的挑战与发展前景
4.CB Insights 中国，合成生物学全球初创公司图谱，万亿美金市场现状梳理
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