文|财健道 尹莉娜

编辑|杨中旭

2月18日，港股上市企业荣昌生物（09995.HK）更新了其科创板IPO的招股书注册稿，其中包括其ADC药物维迪西妥单抗与美国FDA（美国药监局）沟通的进展。

对于这家由烟台传统中药企业荣昌制药“输血”十多年，与海归科学家房健民共同潜心培养起来的Biotech公司而言，维迪西妥单抗是其押注下一代肿瘤与免疫疗法ADC赛道的拳头产品，并以26亿美元的高价license-out美国ADC巨头Seagen，成为国产ADC海外授权第一例。

如果把PD-1单抗比作一颗精准发射的子弹，那么ADC药物，就好比在这颗子弹表面涂上剧毒，威力自然也将放大数倍。国外另一款ADC药物Lonca，在针对弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗中，成功让花费数十亿美金接受CAR-T细胞治疗失败后的患者，病情得到有效改善，重燃了对生命的希望。

但在10天前，中国创新药企业刚刚遭受了一场背后煎熬的“集体低潮”。

另一“港股18A公司”信达生物，其PD-1产品信迪利单抗作为首个国产PD-1赴美上市，遭到美国药监局肿瘤药物咨询委员会（FDA-ODAC）专家14：1的压倒性反对。

在国内竞争创新药内卷激烈、一上市就要“膝斩”“脚踝斩”进国谈的大环境下，仅凭国内市场收入，远无法支撑一家新药企业“车轮式”的烧钱投入现状。信达出海受挫，给所有在国内市场“吃不饱”，盼望着出海“赚美元”的生物医药企业，敲响了警钟。

事后，荣昌生物的首席医学官何如意对外表示：“如果药品有临床价值，能够满足未被满足的临床需求，即使临床试验数据都来自中国，去申报美国FDA仍然是可行的。”

一片愁云惨淡的本土新药市场，的确需要有人站出来振臂提气。而何如意在“下海”之前，曾在美国FDA工作逾17年，归国后还曾任中国药监局药品审评中心（CDE）的首席科学家，深谙中美两国在新药审批、临床试验要求上的差与池。

但他没有表明的是，荣昌生物的拳头产品ADC药物维迪西妥单抗，是否会像信迪利单抗一样，需要补充做“头对头试验”，方能拿到在美上市的许可券？

这个问题的背后，是中美业界所共同关注的——不仅“信达们”想知道，同样走在“仿创追赶”的道路上，继PD-1之后，下一代肿瘤治疗技术（如ADC、CAR-T）出海前景如何？国外数家“礼来们”也在琢磨，这些年费钱费力从中国引进的创新药项目，还值得在美国市场继续投入吗？

01 荣昌生物维迪西妥单抗，26亿美金开启ADC出海第一例

2014年，全球首款PD-1获批上市；2019年，首款国产PD-1面世，国内企业仅用5年时间实现了技术“跟随”。

而荣昌生物的维迪西妥单抗，也是我国首款国产ADC药物的获批在2021年，却比海外整整晚了21年时间（2000年全球首款ADC药物上市）。

这是因为，ADC药物是继化疗药物、小分子靶向药、单抗药物后的第四代肿瘤治疗技术。而其复杂性，也远远高于PD-1等单抗药物。

ADC药物，就是在业界熟知的单体药物基础上，用某种特定的连接物（Linker），以特定方式将小分子细胞毒药物（Payload）结合起来，从而达到1+1远大于2的效果。

如此一来，既能保持单抗药物的高特异性，又不丢失小分子药物的高活性，从而提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。

如果将单抗药物比作一颗精准发射的子弹，那么ADC药物所做的创新，就是为这颗子弹涂上剧毒，导致不仅其击中之处的肿瘤细胞死亡，还能通过“毒药”的扩散杀死周围的其他肿瘤细胞（医学上称为“旁观者效应”）。

那么，问题来了——要选择什么样的单抗，作用于哪一靶点，携带怎样的Payload，用何种Linker，用什么方式联结起来，才能发挥最稳定且最好的效果呢？

失之毫厘，差之千里，这就是ADC这种明星药物的研发“磨人”之处。

目前布局的十几家本土药企中，产品走在最前面的，是荣昌生物的维迪西妥单抗。其在本土ADC中最早上市，并且还有1项适应症已进入上市审批（BLA），2项适应症正在进行注册性临床试验，另有3款储备产品已进入临床阶段。

2021年6月，其第一款ADC药物，也是公司的明星产品维迪西妥单抗获NMPA（国家药监局）批准上市，又在当年12月顺利进入医保，成功巩固先发优势，像极了当年医保谈判“先发降价”、次年产品销售额远超第二名君实生物近13个亿的信达生物。

但即便如此，如同当年“第一批吃到螃蟹”的信达一样，仅凭国内市场显然无法满足荣昌收回源源不断投入的研发成本。据荣昌生物预计，维迪西妥单抗2022年销售额为4-5亿元。而随着对新适应症的开发和产能的扩建等，其资金投入还将不断扩大。

海外市场，成为荣昌生物的必争之地。

好消息是，维迪西妥单抗获得了FDA突破性疗法认证，还以总计26亿美元的高价license-out美国ADC药物Seagen，成为国产ADC海外授权第一例。

但在研发进展上，根据荣昌生物不久前（2月18日）更新的科创板招股书注册稿，Seagen在2月14日与美国FDA开展了讨论，“美国FDA同意了维迪西妥单抗用于治疗尿路上皮癌的II期注册性临床试验方案，目前该项试验处于全球临床中心启动准备阶段，公司预计将于2022年4月份完成首例患者入组。”

若根据此次信达生物ODAC会议释放的信号来看，维迪西妥单抗很可能需要开展“头对头试验”，这是指在试验中将临床上已经使用的治疗药物作为对照组。

在肿瘤治疗中，相比以化疗为对照，与已上市的药物（如K药/O药）开展“头对头试验”，意味着花费的时间将大大延长，资金投入也非同一量级。此前业内猜测，补充头对头实验将耗费信达生物至少数千万美金，4-5年时间。

02 “头对头试验”成为赴美上市必需？

此前，国产创新药成功出海的经验并非为零。

在中国创新药产业飞速发展的十几年里，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼，是迄今为止唯一一个成功敲开美国FDA大门获批上市的国产抗癌药。

但该药物批准时也未开展针对伊布替尼的“头对头试验”（百济泽布替尼在美上市后，曾开展针对另一适应症华氏巨球蛋白血症的“头对头试验”，但与首个适应症套细胞淋巴瘤获批无关），由此产生一个疑问，“头对头试验”是否真的必需？

一位国内头部创新药企业准入人员告诉《财健道》，“有声音认为，FDA的评审规则变了，从泽布替尼到信迪利单抗，‘头对头试验’成为必须，但我对‘信达事件’的反思是，规则一直都很明确，‘头对头’不是关键，问题在于临床试验的设计和最终结果都足够有说服力，特别是要满足FDA的各项要求。”

目前，这一点仍无法盖棺定论。不过，回顾其上市前的临床试验，尽管二者获批前都未开展“头对头试验”，但泽布替尼与信达生物信迪利单抗的实验设计确实存在较多差异。

最基本的两点——

一是前者开展了包括澳洲在内的国际多中心临床试验，入组患者涵盖多个不同人种人群，而后者仅在国内开展实验，即单一人群患者。FDA认为，这意味着其无法排除信迪利单抗可能由于环境、人种的差异等，导致存在剂量或不良反应等的差别。

二是，后者的临床试验设计以无进展生存期（PFS）为临床终点，而FDA专家认为，应当以总生存期（OS）为临床终点，OS才是最可靠的“金标准”。

在中国市场的监管政策下，这样的试验设计并无不妥。根据CDE于2019年发布的《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，“随着治疗手段的丰富，OS不断延长增加了评价难度，因此单独PFS或PFS与OS共同终点可被接受作为初治晚期NSCLC（非小细胞肺癌）注册研究的主要终点。”

因而，目前所有已批的国产PD-1单抗的相关临床终点都是PFS，但海外则不同，近年来美国批准的NSCLC药物基本都以OS终点为主。

国内某知名肿瘤专科三甲医院淋巴瘤教授告诉《财健道》，对于信达PD-1赴美上市遭到反对的结果，早有预期。此前在另一项小众适应症的临床试验中，信达曾因“结果有效率和完全缓解率数据过高，数倍于行业认知”而遭到业内质疑，“谁信呢？”

03 欲速则不达临床试验合理合规是关键

换句话说，信达生物折戟FDA的原因可能在于，其过于着急想要拿到第一个在美上市的国产PD-1的批件，仅用国内试验数据匆匆到美国过堂，而“忽略”了美国FDA对创新药审批的多项要求。

回到荣昌生物的维迪西妥单抗。

丰硕创投研究总监莫灿龙告诉《财健道》：“任何一款创新药出海的成功与否，关键仍在于能否满足未满足的临床需求。要做到这点，要么在同类产品中或某一细分适应症上，速度处于前沿；要么风险获益比要优于同类产品或现有标准疗法。简单说，要么快，要么好。”。

所谓“快”与“好”，二者都是相对概念，需要对比同适应症的竞品来看。

维迪西妥单抗在美国瞄准的首个适应症，是尿路上皮癌。

而在这一适应症上，美国FDA已于2019年12月批准由安斯泰来/Seattle Genetics联合开发的ADC药物Enfortumab Vedotin（简称“EV”）用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

此项批准所依据的临床试验纳入了125例患者，之前都接受了PD-1或PD-L1抑制剂和铂类化疗。试验结果表明，所有患者的客观缓解率（ORR）为44%，完全缓释率（CR）为12%，中位应答持续时间（DOR）为7.6个月。

而根据2021年ASCO大会上公布的最新数据，荣昌生物目前开展的II期临床研究RC48-C009，入组64例患者为接受过目前所有有效化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉醇类等）失败的患者。接受RC48-ADC治疗的ORR为50.0%，中位DOR为8.3个月。

若直接对比，会发现ORR和DOR2项关键试验结果数据，荣昌生物ADC均优于安斯泰来，但事实上，二者的试验区别有三：

一是，与信达的Orient-11一样，荣昌生物的国内试验未入组不同人种患者；二是其入组患者数量较少，仅为EV试验的1/2；三是EV试验入组患者均为已接受过PD-（L）1治疗的患者，与荣昌生物的化疗后患者相比，难度更大，也更符合伦理。

所谓符合伦理，即在有更好的治疗方法时，应当为患者提供这一选择，而非用更次的化疗方案或安慰剂作为对照组，即使这些患者只是试验人群。

此次信达ODAC会议上，也有多个声音明确提出相关质疑。

有提问者对信达生物在美国的合作伙伴礼来（Eli Lilly）发出质疑：“礼来对剥夺患者延长总体生存期的治疗的化疗组感到满意吗？礼来进行了多少次试验，剥夺了患者获得已知生存优势的治疗方法？”

一位在场专家也表示：“感到非常不舒服，因为已知疗法可以改善一年以上的平均生存率，而患者却没有得到它。”

由此来看，荣昌生物ADC药物开展国际多中心临床试验必不可少，并且合理、合规的试验设计和执行十分关键。

04 靶点扎堆，同质化设计国产ADC再陷PD-1式“内卷困境”？

国产ADC药物能否成功出海，归根结底，考验的还是新药研发和ADC技术产业化的综合实力。

莫灿龙向《财健道》表示，“截止2021年底，全球共有14款ADC药物上市，我国只有1款国产的ADC药物上市。毫不客气地说，过去我国ADC药物的发展程度是远远跟不上国外的。”

据《财健道》不完全统计，目前国内有产品进入临床阶段的国产ADC药物企业共13家。

这些公司ADC药物的靶点设计基本集中在HER2和Trop2，其中进入临床试验阶段的HER2靶向ADC共有17个，几乎占据半壁江山；同时，布局Trop2靶点的ADC企业有11家。

不得不说，从PD-1到ADC，国内新药研发靶点扎堆、结构设计同质化的现象依然在上演。

某头部机构医药分析师表示，但对比分析国内大部分ADC在研产品不难发现，其从单抗到linker、payload再到偶联方式的选择，都高度相似。即便已上市/进入临床后期的产品，也很难让人眼前一亮。“但ADC药物最大的魅力，正在于其结构存在着无数种排列组合的可能，因此更有可能诞生天马行空般的源头创新。”

05 第一三共EnhertuADC界“天花板”炼成背后的启示

在这方面，日本药企第一三共以一款颠覆性ADC药物提供了范例。

2019年，其开发的靶向HER2的ADC药物Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan，研发代码DS-8201）获批上市。而后被Fierce Pharma评为最受期待的十大新药之首，并且被阿斯利康以69亿美元的总金额引进了在海外的商业化开发权益。

如同PD-1界的“K药”一般，Enhertu在临床疗效、稳定性、市场份额等各方面都成为ADC界的“天花板”。Evaluate Pharma曾预测，Enhertu在2024年的销售额将达到20亿美元。

由于疗效突破显著和适应症丰富，据《Nature》文章测算，2020年以前上市的10款ADC药物，到2026年Enhertu（上图中蓝线代表Enhertu，其后期增速一骑绝尘）预计将以62亿美元的销售额位居第一位，占据约40%的市场份额。

这项药物最突出的过人之处在于其独有的linker技术，据报道，第一三共的研发团队当时合成了上百种linker，不断优化筛选后，Enhertu每个抗体上所能结合的细胞毒药物数量，史无前例地达到了8个。这为其带来的威力好比，当对手（其他ADC药物）的枪膛里只有3-5颗、甚至1颗子弹时，Enhertu有8颗子弹。

而第一三共开始做布局ADC项目的研发，始于2010年，除了百里挑一的linker，其对payload和抗体的筛选同样千锤百炼。到今天，经过20多年的持续耕耘，第一三共在ADC方面的主要成功药物也不过3款。其2021年发展计划显示，到2025年的未来5年里，第一三共预计将投入130亿美金在这3款ADC药物上，也就是说平均每款药物每年将花费8.6亿美金，这尚不包括在2021年之前10年的研发投入。

这恰恰提示了，刹那迸发而千古流芳的“创新”，与日复一日却不见天日的“积累”，就好比一枚硬币的正反面。研发成功的“好运气”，只留给持续深耕的企业。

也正因如此，莫灿龙认为，作为下一代肿瘤治疗技术，ADC药物的发展现在还不到见分晓的时刻。“随着政策、资本和人才的持续加码，ADC药物的国内外差距正急速缩小，处于快速追赶阶段。”

如果把“照搬式”的Me-too药物比作1.0阶段，那么在跟仿的同时，能够做出一些有临床价值的改善（Me-better），或者在已经发现还未得到充分验证的靶点进行尝试（Me-faster），便可以称为2.0阶段。再进一步发展，则是First-in-class级的“全球新”3.0阶段。

当前，国产ADC药物正处于从1.0到2.0的追赶时期。

莫灿龙表示，国产ADC药物的整体水平要想达到世界一流的水平，需要ADC药物的整条产业链，包括药物发现、临床前研究、生产制造、临床开发以及上市监管等均发展成熟。

最后，尽管Enhertu已经成为业界公认最为创新的ADC产品，但其仍有自己的缺陷，就是不良反应。

今年1月21日发表在《OncLive》的一项II期临床试验结果显示，126位使用Enhertu的患者中，有85.6%发生了3级或3级以上不良反应，而使用化疗的患者中的发生率为56.5%。而在更早前的一项其他临床研究中，还曾4例患者因间质性肺炎不良反应而致死的事件。

不良反应的问题表明，行业“天花板”，也仍有被突破的空间，创新研发，就是不断创造不可能。

参考文献

【1】对话原国家药监局首席科学家何如意：现在的任务是帮助中国创新药出海，深蓝观，2022.02.14

【2】 ADC赛道竞速赛：巨头药企引领，国内药企迎收获期，美柏医健，2021.11.22

【3】创新药研发专题系列——ADC：从模仿转型创新之路，平安证券，2021.07.22

【4】手握8弹头ADC“制导炸弹”，第一三共将如何布局中国肿瘤领域，E药经理人，2021.04.06