文|财健道 杨燕 吴妮 张羽岐
编辑|杨中旭
上世纪70年代，正在读高中的Tom Jacobs在一家药店兼职。货架上摆满了由霍夫曼·拉罗什、西巴·盖吉、华纳·兰伯特、卡特·华莱士等Biotech企业生产的药物。
彼时的他对眼前的巨变浑然不觉。殊不知，Biotech一词正在进入科学术语中，专注于Biotech的企业正处于从无到有的开创期。
国际上把Biotech(生物科技)定义为：以基因工程为核心，包括细胞工程、酶工程、发酵工程和蛋白质工程在内的互相联系、互相渗透的高技术。
时间会让人看清很多事情。30年后，Tom Jacobs成为CompleteGrowthInvestor联合创始人和业内颇具影响力的资深投资人士。他在这30年内，见证了这些企业在上世纪80-90年代初期被泡沫化，而后在90年代中期急转直下，随着第一次生物产业投资狂潮渐渐平息，走进至暗时刻。
Biotech在此轮周期的结局先按下不表。讲到这里可以发现，当年美国Biotech的经历与眼下的处境如出一辙。
从具有标杆属性的美股纳斯达克生物医药指数（XBI）来看，2020年biotech企业被疫情急速催热，在2021年到达顶点后，如今跌幅超过50%。全球医药投资再次进入至暗时刻。
但这一次，比起美国，中国Biotech企业的反应更大。
2021下半年以来，中国绝大多数Biotech企业的股价都出现了50%以上的回调。投资者开始拿着计算器估算各家账上的现金还能撑几年。创新药“泡沫”将破，“裸泳者”现身的说法甚嚣尘上。
《财健道》在与行业人士交流时，有从业者预估，“2022年可能有一千多家Biotech企业会消失”；也有人表示乐观，“行业风暴还在来的路上，大规模的倒闭潮得到两年后”。
01 生死劫：出海、并购还是“卖身”？
Biotech公司的“退潮”还只是个开始。
北极光创投合伙人宋高广对《财健道》表示，从客观角度来看，创新药行业市场竞争激烈，支付环境也比较单一，很多初创期Biotech公司账上很难储备维持两年运作的资金。
在宋高广看来，产品本身缺乏竞争力，商业化路径比较远，账上“余粮”不足，这三种企业很可能会是先倒下的一批。
医药行业资深人士阿基米德同样表示，今年并非Biotech企业“消失”的高峰期，真正的“生存挑战”是在2年后。
港股18A企业的现金储备情况是阿基米德对这一问题的重要判断依据之一。对Biotech来说，在资本输血锐减的局面下，现金储备显得十分重要。只有血够厚——至少能支撑2年以上的研发支出，才有可能熬过寒冬。
昂阔医药联合创始人和首席商务官Andy Fu告诉《财健道》，在临床前，Biotech公司可能投入不到1000万元就能研发出一个自己想要的分子，一旦进入临床，所需的费用会直接成倍增长。上市、定增、融资、License out都是企业补充现金储备的重要手段。
不过，资本市场流动性匮乏的导致其他融资手段困难的情况下，可取得非稀释性融资的License out成为了最优解。但一千多家生物医药公司中，真的能做License out交易的，一年可能不到20家。
为了顺利度过“生存危机”，Biotech企业接下来会迎来一波“大鱼吃小鱼”的收购潮吗？
在宋高广看来，未来一段时间内，出海和并购都不太可能是Biotech行业发展的大趋势。不容忽视的是，中国创新药历史疲软，10亿元以上的并购案例都很少看到。中国传统仿制药企的成长更多是类工业的，而不是像新一批创新药企一样，从出生就和资本绑定在一起。
因此，Biotech行业更有可能发生的是,大量企业抱团取暖式的整合或者被低价收购。
今年2月，石药集团通过收购拥有铭康生物51%股权的珠海至凡企业管理咨询中心（有限合伙），成为铭康生物新的控股股东。这项交易完成后，石药拿下了铭康的核心产品三代特异性溶栓药铭复乐（TNK-tPA），同时该品种开展了脑梗溶栓适应症的探索，是一次Big pharma和Biotech的双赢。
为什么类似的并购案例还未大规模出现呢？
Andy Fu告诉《财健道》，传统药企对创新药的理解是一方面，另一方面关键还是估值。之前这些biotech公司估值较高，收购它们并不是最好的时机。
在Andy Fu看来，相比国外，中国Biotech现在所谓的退出渠道只有上市，从产业发展的角度来看，这是不健康的。
Andy Fu指出，在一个成熟的生态环境里，Biotech企业的出路可以简单划分为三条。
盈利产品上市后销售盈利，国外的大药企、中国传统药企走的都是这条路。
关门
没有谁能永远靠融资活着，投资人毕竟还是追求回报率的。
卖身
欧美等成熟医药市场，大部分Biotech企业结局是被大药企收购。
这种退出路径让Biotech公司没必要去讲一个商业化的故事。事实上，这也是大部分Biotech公司诞生即确定的发展路径。
被收购或卖身并不意味着进入“死”门，反而，无法做到创新才是真正的“劫”。但在中国，大家都在追问一家Biotech的商业化。
浩悦资本资深合伙人李逸石指出，在一个健康的生物医药行业，更多的公司不应该是因为融不到钱才活不下去，而是应该像美国市场一样，当你的分子进入临床以后没有拿到更好的数据，投资人和公司高管都认为没有必要把管线再往后推，公司自然就解散了。
这是一个健康的生态体系下应该发生的事。
但是在目前的中国市场，因为研发维持不下去的，是次要原因，因为资本或现金流维持不下去的，才是主要原因。
不容忽略的是，随着行业发展往后推移，次要原因很可能会代替主要原因。
02 指北针：全球Biotech行业遇冷
从高处回落，几乎是全球Biotech行业在资本市场的境遇。
1993年2月22日，致力于攻克败血症的Synergen公司宣布，Antril（败血症休克药物）III期临床未达到主要终点，预示着实验失败，股价超跌68%。
预期被打破不只是发生在败血症这一个领域，它的延展扩至整个美国生物医药领域。
BTK生物指数大跌的“噩梦”就此演绎。1995年3月跌至低谷77.56点，而此前1992年1月还是223.92点。
这是美国Biotech历史上第一次出现“Bug”。直至2000年，BTK生物科技指数突破700点，才将将回血。20年后，疫情再次点燃了生物医药的热情，2021年初BTK生物科技指数最高点为6000点，涨幅是20年前的9倍。
宋高广提到，2018—2019年下半年，资金在医疗领域其实是相对收紧的，但是疫情突然来了，医疗被推到了高光下，当时传统热门赛道受挫，大家一致认为医疗是一个抗风险能力很强的赛道，一拥而入，造成了一个爆发式的增长。
李逸石同样表示，美国当初Biotech泡沫危机在于，当重组DNA技术等生命科学领域的底层技术革新并应用于现实世界中的时候，人们高估了技术发展速度，而低估了医疗、药物以及整个健康行业在当时所面临的巨大挑战，没有意识到临床试验的困难以及人体的复杂性。错误把科学当作万能的“阿拉丁神灯”，在短期之内几个临床试验失败带来全行业的巨大失望之后，整个Biotech行业从而一泻千里。
将历史拉回现实，我们现在所遇到Biotech危机与历史的一侧有相似之处，但更多的是不同。
2015年，原国家食监总局推动“7.22核查风暴”，在1622个药物临床试验项目中，有超过八成的新药申请被药企撤回，或是被原国家食药监总局“不予通过”。一时间大批临床试验造假、“伪创新”的泡沫被打散。
2016年，中国创新药企刚刚拉开初登舞台的序幕。多年以来，无论是IND（新药临床研究）还是NDA（新药上市申请），进口药物在国内创新药的品种中都占得“半壁江山”；但2017年以后，国产IND新药数量逐年增长，2019年－2021年总体CAGR（复合年均增长率）达47%，2021年国产药品更是占比达76%，国产化药、生物的发展势头与往日大不相同。
从创新药融资额度变化情况来看，2021年一级市场创新药融资额超过千亿，多项前沿生物技术获得投资方青睐，包括ADC技术、细胞治疗、基因治疗和实体瘤免疫细胞治疗等。
但李逸石强调，中国的创新药行业整体发展历史不超过10年时间，在此期间，事实上绝大多数药企一直在复刻国外现成的技术，引进一个国外临床后期的药，或者把国外的分子稍微改改就称为“新药”，但实际上，底层技术并没有任何革新。在港股18A、科创板找到一家真正意义上的创新药公司是极其罕见的，没有创新就没有生命线，如果中国的创新药企不做出改变，生存危机的到来只是早晚的问题。
李逸石反问，如果一家Biotech的产品管线、技术、数据，不足以打动几千家风险投资机构的话，又凭什么打动Big pharma和传统药企？
产业发展规律并不会因资本的热度而改变。
从创新药全球研发上市的进度来看，进入临床的药物中只有约12%的药物能够最终获批上市，每一年都有很多药物止步于临床II期。
也就是说，90%多的Biotech公司产品最终是无法获批的，一些小的只有单产品的公司，结局必然是消亡。
从这个角度来看，突然暴增的融资额必然催生泡沫的增多。
03 闯关“创新”：如何去摘高处的苹果
宋高广强调，实际上，不管会不会遇到疫情这种黑天鹅，医疗行业的高风险性都存在。
中国此前很多生物药做的是me-better，所以这种现象还不明显，大家对于Biotech的高风险性没有概念。尤其是港股18A和科创板的“接盘”，一定程度上让乐观情绪成为投资主流，忽略了医疗本身的慢周期。
但低处的苹果总会被摘光。
二级市场的股价趋势压力传导到一级市场的投融资领域，显然投资人的态度愈加谨慎。
一位专注于肿瘤创新药开发的行业人士表示，据其所知，不建厂的情况下，一家Biotech公司进入临床后一个月固定成本也就在几百万到一千万之间，但早几年行情火爆，很多公司都建厂了。
目前情况下，如果有好的管线，但没有产品出来，那么最好的结局是卖给国际大药企，他们出手会比较大方，因为他们对于自己的销售预期会比较乐观。现在国内很多大的Biopharma，像信达、百济他们手上有大笔现金，所以出手也算OK。
强者恒强，头部创新药企不仅“血厚”，造血能力也越来越强。中尾部企业就没有这么乐观。
在宋高广和北极光创投的投资逻辑里，投资Biotech的首要标准是高技术壁垒。高技术壁垒，意味着拥有高的竞争壁垒以及有可能获得国家承认的高价值专利，这是药品获益的根本；其次是创新可能性，能够给投资者以想象空间；最后是一定的市场窗口。很多PD-1药物在临床II/III期被资本早早抛弃，就是因为PD-1赛道竞争太激烈，10名以外的药品已经失去了市场机会。
如此筛选一轮，Biotech企业能够价值回归、各得其所。
而这场Biotech的生死劫，对行业来说是一次再常见不过的市场调节，是资本回归理性、挤出泡沫的必经之路。
有幸存活的Biotech，将带领行业跃迁至下一个阶段，一个产业迅速转型升级，创新难度增加，投资人也更加专业的新周期。
04 颗粒度：Biotech行业展望
很多人把2016年当成中国Biotech的元年，所以这个行业的发展堪堪才过了6年的时间，“黄金十年”却连第一个完整的周期还没有结束。
从长期角度来看，把眼光放到10年甚至20年后，Biotech仍然是一条好赛道。XBI指数从10年前到现在翻了3倍，这反而是比较正常的。
当然，行业的调整也是一个大浪淘沙的过程。一些没有竞争力的公司消失，投资会集中到优质公司身上，资源的分配会更有效率，长期来看是好事。
反观美国Biotech第一次泡沫危机，不难看出，制药行业的链条冗长而复杂，资源夯实、专业度又强，即便如辉瑞这样的“宇宙第一医药公司”，都不可能从0-1全部由自己完成。
Biotech生态如何能发挥最大优势？答案是站在最合适的位置。
美国的制药产业链是分散的，Biotech只做研发创新，大药企向商业化进军。而国内创新药企想要趁着这一波红利期，“一口吃成个胖子”，几百家甚至几千家药企都走向商业化，每家都能卖PD-1？
创新药这个产业链，必然会被切割得越来越细，越来越垂直。
Andy Fu告诉《财健道》，因为负责BD工作，自己基本每天都会看国内Biotech企业，目前有一些创新药企的项目已经排到全球Top3的地位，星星之火，可以燎原，创新型增长还是不容小觑的。
美国当初的第一波Biotech潮是由底层技术创新引起的，从转基因技术到重组DNA等，大家对于Biotech有个错误的认知，认为生物医药无所不能，低估了临床和人体结构的复杂性，最终行业发展步伐没有那么快，导致大家期待落空。
而中国Biotech这几年来的发展中，真正有技术革新的公司很少，大多都是沿用国外已经做好的模式，将现成的分子，靶点略作改造，然后企图在中国医药行业转型中，利用中国独特的生态系统来赚取一波红利。
迄今为止，港股18A也好，通过科创板第五套上市的公司也好，还没有因为流动性枯竭退市的公司。
李逸石表示，很期待接下来的一年会出现退市的Biotech公司，因为资本市场这种传导效应，会更有利于行业进行良币驱逐劣币，大家对这个市场的认知才会越来越科学，行业发展才会越来越健康。
站在当下这个时间窗口，让我们回头看看Biotech行业已经发生的故事，有哪个章节留有遗憾，再想想未来，哪段故事会成为下一章的重点？
参考资料
【1】港股上空都是医药股的眼泪. 财健道. 张羽岐 杨燕 吴妮.2022.03.15
【2】被万人唾弃18A的B面：机构开始暗中布局，哪些Biotech能活下来.瞪羚社.Kris. 2022.04.10
【3】美国第一次Biotech泡沫启示录.氨基财经.氨基君.2022.03.17
【4】PD-1是国内Biotech的练兵场.医药投资部落. 徐徐有米.2022.04.07
【5】Biotech公司的股价催化剂.BiotechVentureCapital. Biotech VC. 2019.09.09
【6】裁员，退市，这家biotech没熬过冬天.药事纵横.药圈涛哥。2022-03-12
【7】中国新药注册审评研究报告（2021年）. 医药魔方.胡红喜 芦晓彤2022.02.22
【8】知名Biotech：破产，退市，大跌80%. 药事纵横. 药圈涛哥 2022.04.11
【9】国内老牌巨头出手清场：手握90亿现金、两度抄底Biotech、突围mRNA赛道.瞪羚社.2022.04.06
【10】生物科技企业“过冬术”：从11仰仗外部融资到转向加速商业化.第一财经.2022.03.27
【11】透过世界看中国：美国制药行业60年.长江证券.2008.12.19
【12】Does biotech M&A benefit investors.Nature Biotechnology.Tom Jacobs.2004.9.1
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