文 | 立方知造局 李昀
编辑 | 小材
纵观整个传染病史： 对天花的归纳猜测，让人类拥有了疫苗；
对霍乱的样本观察，让显微镜真正在细菌学研究上派上用场；
对大流感的公共卫生政策，让口罩这一防护方法被人类接受；
对肺结核的天敌研究，让抗生素打开了现代药学的大门。可以说，人类在疫情下助人、自救的努力——是医学技术取得进步的动力之一。
新冠病毒大流行已经走到了第三个年头。这段漫长难熬的疫情，相对于天花、霍乱、流感、肺结核而言，仍然是一种非常年轻的疾病。历史上，人类曾经花上几百年才能对疾病做出直接有效的回应，而如今，一些突破已经在短短三年的时间里发生。
过去两年，基于mRNA的新冠疫苗和疗法取得了惊人进展。mRNA疫苗通过抽取病毒内部分核糖核酸编码蛋白制成，它的问世和迅速普及为针对其他病毒的疫苗研发打开了大门，比如登革热疫苗和埃博拉疫苗。
Moderna的mRNA新冠疫苗 图源：Wikimedia Commons
今天，立方知造局邀请你：伴着室内或室外那一点春光，来和我们一起回顾人类医学技术与大型传染病之间相杀相生的过去和现在。
1. 从斑点恶魔到疫苗接种
时间: 18世纪疫情：天花突破：人类首次运用疫苗抗疫
16世纪，一种叫做斑点恶魔的疾病悄然潜入了阿兹特克人的营帐中，并且最终同西班牙人一道，在惨叫声中统治了以墨西哥为代表的新大陆。 “它开始蔓延……病人实在是束手无策，只能像死尸一样躺在床上，四肢甚至头部都无法动弹。
许多人死于这场瘟疫，还有许多人死于饥饿。他们无法起床寻找食物，其他人都病得太重，无法照顾他们，所以他们饿死在床上。”
16世纪美洲原住民感染天花的记录 图源：Wikimedia Commons
在中国，人们把它叫做天花。它给染病者带来水疱和高烧，并在幸存者身上留下难以消退的斑痕。 在此前的一百年里，天花的爆发被记载在欧洲各地的历史档案中。
但是，由于美洲新大陆一直保持着原始的隔绝状态，当地居民对天花的免疫力远远低于欧洲殖民者。在疾病传入后的很长一段时间里，美洲原住民的天花死亡率达到了90%。 当古老的政权像一只气球一样变得膨大而脆弱时，最终戳破它的往往是一根细细的针。
特洛伊的崩溃，靠的是一只木马；君士坦丁堡的陷落，靠的是一道没有上锁的门；而阿兹特克与印加帝国的消失，靠的是微小的天花病毒，它让殖民军营的士兵因为信使的来往而得上这种烈性传染病，最终让逆转战局的政治强人暴毙。
1951年，这种改变美洲历史的疾病才被墨西哥宣布在当地绝迹。
在英国，早期的天花治疗方式是通过呕吐。当29岁的伊丽莎白一世患上天花，没能在呕吐疗法下得以好转，宫廷御医们另辟蹊径——基于中世纪以来的色彩疗法。她被一条红色的毯子裹住，安置在火光旺盛的壁炉旁边。
伊丽莎白一世 图源：Wikipedia
女王最终被玄学拯救，将人类带出天花阴影的，是一个叫做爱德华·詹纳的医生。因为他为天花创造的治疗方案，疫苗第一次登上了人类历史的舞台——基于一种粗糙的经验总结方式。
詹纳注意到，几乎所有挤牛奶的女工，都有过得牛痘的病史——她们患上疱疹、发热、呕吐等和天花相似却更为轻微的症状，但在天花疫情中未受感染。
1796年，詹纳从一名挤奶女工的手上取出牛痘疮疹中的浆液，接种至8岁男孩菲普斯的胳膊上。在一波天花瘟疫中，男孩没有患病。
1798年，詹纳宣布天花可以通过牛痘接种进行预防，并在整个欧洲医学界获得了认可。 几年后，这种疗法也带来了一种新的医学概念——疫苗接种，也就是将病毒及代谢产物输入进人体并刺激免疫力的获得。
正是疫苗这种300年前的治疗手段，成为如今对抗、防御新冠病毒的主流方法——在身体不患重病的情况下，刺激免疫细胞对病毒的记忆，开启人体防御机制猎杀病毒的游戏。
如果没有天花以及詹纳为预防天花做出的努力，人类在传染病防治上还需要围绕护理、照顾、减缓病症的目标而打转许多年。
爱德华·詹纳 图源：Wikimedia Commons
一直以来，水、食物、温度、空气等生活条件被视作大规模疾病的归因，也成为了解决健康问题的唯一手段。 换句话来说，人们曾经相信传染病和生活中的必要元素一样，是不得不接受的人生现实。能做的，只有改善健康环境，然后祈祷。
对于17世纪的墨西哥人而言，天花是一种自然净化不良能量的方式，就像欧洲人相信瘟疫与黑死病是天罚的一种征兆。 而牛痘以及之后更多疫苗的发明，改变了人类看待流行病的方式：不再恭顺于命运与玄学，而是厘清致病的逻辑链路，并寻求一种理性的方式，以微小代价刺激免疫力，降低疫情带来的伤害。
1979年，WHO正式宣布：天花在全世界范围被根除。 今天，疫苗成为阻挡流行病的重要工具之一，它们将渡过边境、洲际，输送至全球化网络的每一个节点。这需要冷链物流的配合——让疫苗在长时间恒温条件下保证效用。
2. 从霍乱到显微镜细菌学
时间: 19世纪
疫情：霍乱
突破：用显微镜找到致病源
詹纳曾这样描述他的科学工作：“从本质上来说，医学家就像如同没有安全灯的矿工一样，在黑暗中摸索。” 其实，安全灯早已存在，只是人们还没有摸到开关的按钮。但在19世纪，霍乱的流行将醒示医学家们如何点亮第一盏安全灯——显微镜。
19-20世纪是霍乱频发的年纪。 《威尼斯之死》中，德国作家因为吃了过熟的草莓而染上霍乱，最后倒在南欧的沙滩上；《霍乱时期的爱情》中，哥伦比亚的年轻人因霍乱相识相爱；在中国的很多影视作品里，虎烈拉——霍乱的另一个名字，成为灾难与恐慌氛围的重要注脚。
染上霍乱的人，会出现腹泻、脱水、呕吐现象。如果不能得到有效救治，病人将无法进食、四肢痉挛，在剧痛中死去。但没有人能准确判断霍乱的传播归因。
19世纪中叶，一名叫约翰·斯诺的英国医生首先提出霍乱通过水传播的理论。想法依旧是朴素的经验判断——如果霍乱通过空气传染，那么发病部位应该是肺部而不是肠道。 这种雏形期的流行病学意识为霍乱病原体架构了一张地图，直至显微镜的运用，让科学家们最终找到了它的准确位置。
德国人罗伯特·科赫的显微镜并没有先进多少——他使用的，只是妻子给自己的30岁礼物。让一切不同的是，他将显微镜下看到的微观世界和流行病学做了大胆的关联。
科赫和妻子 图源：Wikimedia Commons
1883年6月，第5次世界性霍乱袭击埃及，科赫带队支援。科赫通过显微镜，在死者的肠黏膜上发现了一种特别的微生物——“有点儿弯曲，有如一个逗号”——霍乱弧菌。 这套将疾病因果关系与特定微生物联系起来的方法成了现代细菌学的起点。
人类的医学技术从知其然跨越到了知其所以然的新时期。医学的目标，不仅仅是让人们不再得病，而且是理解真正的致病原理。
新型冠状病毒是这场持续了3年疫情的元凶，人类第一次通过显微镜观测到它，发生在1964年。苏格兰医生阿尔梅达从英国萨里郡一名寄宿学校学生的洗鼻液中，找到了一种像流感病毒却不完全一样的颗粒——椭圆形周边像日冕一样突起。
但她的成果遭到主流医学杂志否决，被一些专家武断地认为只是图像不清晰的感冒病毒。
3D冠状病毒 图源：Wikimedia Commons
直径120纳米的冠状病毒，如今被感知存在的方式是抗原和核酸检测。核酸检测是通过侦察搜索的方式确定猎物的位置；而抗原检测是通过陷阱触发的那一记“咔哒”声，从而确定猎物的存在。
3. 从西班牙大流感到口罩
时间: 20世纪初
疫情：西班牙流感
突破：口罩被用于防控疫情
以上说的天花、霍乱，如今在全球范围内已经罕见甚至绝迹了。而1918年的西班牙大流感，不仅如今依然在人类家庭间散布噩梦，并且塑造了几乎所有晚近世代的传染病样貌。
1918西班牙大流感的漫画形象 图源：Wikimedia Commons
之所以将其称为现代“大流行之母”，是因为它具有这个时代的我们所熟悉的一切流行病特质：长期存在，传播快速，产生的免疫期效短，病毒不稳定。
一百年前的那场流感曾经感染了5亿人，杀死了5000万-1亿人口，其中绝大部分是健康的青壮年。 “从窗子望出去，你就能看到大片的尸体。
人们把尸体的双脚撑住，使其靠在窗台上。这样，公共援助机构就会来把尸体运走。但是，这项服务不够及时，最后空气中开始弥漫臭味，尸体开始膨胀腐烂。很多人就把尸体直接扔到了街上。”——这是当时巴西里约热内卢的情景。
在当时的世界，只有少数人的命运因这场灾难发生了积极的转变，比如美国前总统特朗普——在祖父死于西班牙流感以后，他的父亲将遗产投入房地产业，后来才造就出他这个“身家几十亿的地产大亨”。
1918大流感期间的堪萨斯 图源：Wikimedia Commons
霍乱之后，科学家对细菌的深入了解并没能拯救人类。
在当时，人们对于病毒的认识有限，因此一度认为咳嗽、发烧、疼痛的症状都是由一种叫“费佛氏杆菌”的细菌导致的。然而这种猜想很快就被科赫法则第一条推翻——病原体必须在所有病例中均被发现，且在健康的生物体内不被发现。实验发现，并非所有患者的痰液均能培养出这种细菌。
同时，疫苗接种的方式似乎也无法包揽人类的预防手段了。 流感病毒自身极不稳定，其遗传细节频繁改变。因此，所有新的大流行肯定来自另一种病毒，它可以绕过人们上次注射的疫苗抗体。 这两种利用过往技术的对抗方式均告失败。
最终科学家意识到：一种体积小于细菌，可以传播疾病的物质，无法通过疫苗方式对其侵入进行完全根除。 同时，许多医生发现，他们在近身接触病人时会染病。
流感通过空气飞沫传播的假设被初步确立。 在当时的医疗条件下，人类无法像对待细菌那样消杀病毒，也无法及时找到适合的灭活疫苗。政府只能通过设置公共卫生政策，在最大程度上限制流感病毒的传播。口罩，在人类历史上，第一次被大规模应用。
在此之前，口罩是属于医生的身份标识。 17世纪，瘟疫医生的鸟嘴口罩出现，来隔绝传染病环境下的“瘴气”；19世纪末，飞沫传播理论被提出，口罩成为手术室中的标配。
鸟嘴医生 图源：Wikimedia Commons
而在1918年秋天，美国的七个城市实施了第一次颁布了强制性的口罩法。在执行初期，这种新兴事物很快遭到了人们的强烈反对。
当时，最简易的口罩是用松紧带或胶带固定的折叠纱布，人们把它称作为“意大利饺子皮”，有人给汽车或狗戴上纱布以示嘲弄。
在当时，违规者会被判处5-10美元罚款，或10天的监禁。 （1918年的11月9日，旧金山因为不戴口罩而被捕的市民高达1000人。城市监狱人满为患，连坐下的空间也没有；为了协助管理，政府还增加了警察轮岗和法庭开庭的次数。） 口罩法的疾病防控效果是肉眼可见的：强制指令颁布后，旧金山市新增流感感染人数下降了80%。
同时，恰逢第一次世界大战末期，生产防毒面具等战备物资的企业，渐渐转向医用口罩的生产，保障了口罩的社会供给。
1918美国乔治亚的橄榄球赛现场 图源：Wikimedia Commons
当人类越来越习惯于口罩这种新型防具的使用后，口罩的生产技术也在不断更新。20世纪 30年代起，人们将导流原理应用于口罩设计中，将材质换成无纺布合成纤维，在外观、过滤效率、以及舒适度上进行了更受欢迎的设计与生产。
新冠疫情下，口罩能够降低98.5%的传染率。 如果新冠病毒感染者不戴口罩，健康的接触者戴口罩，感染率是70%；如果新冠病毒感染者戴口罩，健康的接触者不戴口罩，感染率是5%；如果两人都带口罩，则感染率是1.5%。
现在人们对于流行病的共识，也在1918流感中诞生了大致的轮廓：可以帮助躲避疾病的，不仅靠医生的诊疗，还要靠个体的卫生措施。
4. 从肺结核到抗生素
时间: 19世纪-20世纪
疫情：尽管对于肺结核是否属于疫情范畴存在争议，但它对医学发展推动同样重要
突破：发现治疗传染病的抗生素
肺结核，早在距今7000年前就已经出现。和许多急性发病的传染病不同，肺结核病人会经历一个缓慢衰弱的过程。 19世纪上半叶，那是一个欧洲贵族的失落时代，而结核病似乎被当成了一种贵族精神的英雄主义时髦审美。
在大仲马笔下的茶花女身上，在人们将这种“上帝的疾病”与肖邦音乐才华的联系上，肺结核成为了一种优雅、高贵、凄美、不幸的命运签名。它还有另一个忧郁称呼——白死病。
茶花女海报 图源：Wikimedia Commons
直到19世纪末期细菌学的建立，一种平凡细菌的发现打破了这种粉色的死亡神话。1882年，发现了霍乱致病细菌的科赫宣布发现结核病病原体——结核分枝杆菌。
人类首次找到肺结核的病因。 然而，即使找到了病因，对于这样一种慢性疾病，贫民似乎并不觉得它比贫穷更可怕，富人也可以通过康养的方式对病症进行缓解。通过运动、新鲜空气、水疗和休息来改善身体系统的治疗方法，带动了那个时代的疗养院产业。
可以说，虽然当时的生物学已经有了许多硬核发现，但是由于这些发现主要关注在病原体而非怎样解决病原体，医学依然在某种程度上处于软性停滞期。要治疗肺结核这一疾病，就需要硬碰硬的药物。
科学家们一直在自然界中寻觅一种物质，可以充当肺结核病原体的天敌。直到1943年，美国生物学家瓦克斯曼和萨茨在土壤中发现了一种名叫灰色链霉菌的细菌，并从中提取了对肺结核直接有效的分子，将其命名为链霉素。
瓦克斯曼和他的团队 图源：Wikimedia Commons
这是人类历史上继青霉素之后的第二款抗生素，也是第一款专效治疗传染病的抗生素。 在之后的几年，这些魔法子弹被迅速填充到医药公司的弹药库中。
1946年，默克公司投入350万美元建立了第一家制造链霉素的工厂，随后又有8家医药企业开始同时生产链霉素，开创了不仅是结核病治疗、同样是抗生素药物的新纪元。 二战结束两年之后，青霉素和链霉素的销量占了人类合成药物总量的一半。 然而就像病毒和人类的猫鼠游戏一样，细菌也最终和人类陷入了一场名为耐药性的缠斗中。
很快，人们发现：由于抗生素的大量使用，结核杆菌已经发展出了对链霉素的耐药性，这严重限制了链霉素对结核病的临床应用。而它的后继者：异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺，这些一线抗生素依然继续遭遇着偶尔失灵的耐药困境。
如今，结核病仍然是世界上最致命的传染性杀手之一。每天，近4000人死于结核病，近2.8万人患上这种疾病。2019年，感染耐药结核病的人数达到了46万人。
1958年，医生和护士查看肺结核病人的x光片 图源：Wikimedia Commons
从结核病的历史来看，人类通过抗生素经历了无药可用，到有药可用，再到用药过度的转折。WHO曾不断警示，抗生素滥用问题已经成为目前全球最紧迫的公共卫生问题之一。
这场抗生素与结核病乃至细菌的紧迫战事，如同正在研发的抗癌药追击着不断裂变的癌细胞。为了缩短研发周期，医药行业诞生了一种新模式——CRO（医药合同研发企业），CRO企业打通了研发和生产端，将抗癌药研发时间缩短3年。
尾声
2022年的春天即将在窗外走远，我在窗内读到《鼠疫》中的一段文字： “自从封城以来，没有一辆车驶入城里。而且从那天起，在大家的印象里，汽车都开始兜圈子了。站在地势高的林荫大道上眺望，也觉得港口呈现一种奇特的景象。往常那么繁忙，成为沿海首屈一指的港口，猛然间萧索冷清了。”
从天花肆虐，到霍乱传播，再到西班牙流感爆发，四个多世纪之后，人类已经极少因为不清楚微观世界中致病源形态和疫情传播脉络而感到恐惧，人类学会用显微镜摸清疫情的传播链路，也通过口罩和酒精、疫苗和冷链防疫，形成一道道安全屏障。
在大型传染病的冲击下，我们需要在防控与防御传播扩散中做出切实的创造和修改，并且凭此撬动一个富有可能的未来。乌云终会散去。
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