文｜氨基财经  方涛之

2021年，恒瑞医药罕见地开启license in模式，其买下的第一款产品，是璎黎药业的PI3K抑制剂。能被老大哥一眼看上，PI3K抑制剂必然有魔力。

的确，作为发现超过30年的信号通路，PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）可能是扼住肿瘤的关键：在多个癌种中，都发现了PI3K信号通路异常激活。

广谱性质，作用范围广，市场期待必然不会太低。2014年，第一款PI3K抑制剂idelalisib获批时，不少人认定这将会是血液瘤领域的重磅炸弹。

一直以来，全球药企对PI3K抑制剂热情都很高。根据insight数据，目前仅在国内，已有34个PI3K抑制剂项目。恒瑞医药、信达生物等头部药企管线中都能看到它的身影。

但现实总是充满荆棘。2016年，idelalisib以惊人的速度达到销售峰值：1.68亿美元。距离成为重磅炸弹药物，还差近8亿美元。此后，销量便一路下滑，2021年仅有6200万美元收入。

不怪Idelalisib不努力，只怪PI3K靶点太“难缠”。过于复杂的机制，让idelalisib在内的PI3K抑制剂普遍存在副作用较大的风险。

即便是尚未获批的产品，同样面临挑战。近日，PI3K抑制剂更是因为安全性存疑，FDA关闭了其通过单臂试验加速上市的大门。

在美国煽动翅膀的黑天鹅，会对国内造成什么影响尚不可知。但可以肯定的是，未来即便成功获批上市，PI3K抑制剂的安全问题也会如同一把达摩克里斯之剑高悬在一众国内玩家头顶。

从“绿码”变“黄码”，PI3K抑制剂接下来的上市难度，或许会变成地狱模式。国内玩家也要小心了。

“绿码”变“黄码”，PI3K抑制剂审批收紧

作为新药审批的风向标，FDA的每次会议都会给生物制药行业带来一场“地震”。

上一次FDA肿瘤药物专家委员会关于信达生物PD-I的会议，引起了国内PD-1出海的地震。而这次FDA会议的影响更广，行业似乎要重新审视PI3K领域的机会与挑战。

4月21日，FDA召开了肿瘤药物专家咨询委员。最终，专家们以16票赞成、1票弃权的结果决定，PI3K抑制剂的批准需要基于随机数据，而不是单臂临床试验。

回过头看，FDA之前批准的四款PI3K抑制剂，均是基于单臂临床数据。为什么如今FDA却突然变脸，关上了PI3K抑制剂单臂试验加速审批的大门？

在回答这个问题之前，我们需要了解什么是单臂临床试验。

正常情况下，随机对照临床试验（RCT）是评价药物疗效的金标准，但RCT需要耗费大量的时间、人力、财力。

对于一些具有突破性疗法，或是针对一些高度未满足的临床需求的疗法来说，可以采用单臂试验，即只有一个试验组，用历史对照或真实世界研究作为外部对照进行间接比较，以此来加速药物的获批，使得患者能够尽早用上新药。

虽然单臂试验的初衷是好的，但局限性也不能忽略。由于缺少对照组，在单臂试验中很难评估药物的安全性问题。

更重要的是，判断一款药物是否有效，还是看这一药物能否延长患者的总生存期，但这一金标准只能在随机试验中进行评估。

而这，也是PI3K抑制剂单臂试验遭到FDA拒绝的原因所在。

之前凭借单臂试验获批的PI3K抑制剂，在随后的对照实验中都发现了bug。

根据FDA的简报，在六项PI3K抑制剂在惰性NHL或CLL中的随机对照试验中，在PFS（无进展生存期）有优势或潜在优势的背景下，总 存期却是下降的。

FDA初步判定这是由于PI3K抑制剂不良反应所导致的。

PI3K抑制剂显示出了显著毒性，包括致命或严重感染、中性粒细胞减少症、结肠炎、肝毒性、肺炎等等。在临床试验中，高达65%的患者出现严重不良反应，更有高达85%的患者出现严重（≥3 级）不良反应。

科罗拉多大学胃肠内科肿瘤学项目主任Christopher Lieu在这次会议中投了赞同票，他认为，如果治疗让患者暴露在毒性之下，在没有延长患者的生命长度基础上，反而降低患者的生活质量，这并不是真的帮助患者。

唯一投弃权票的ODAC成员是杜克大学医学院副教授Anthony Sung，他认为未来无法预测，因此对可能会影响未来临床发展的事情保持沉默。“如果未来开发的PI3K抑制剂拥有惊人的单臂数据，在那种情况下，我们还需要进行随机试验吗？”

对此，FDA血癌部门主任Gormley回应说，加速药物开发，为患者提供新疗法是共有期盼，前提是，必须保证产品的安全性和有效性。

如此一来，FDA做出关闭PI3K抑制剂单臂加速审批大门的选择，也就不令人意外了。

难以避开的安全问题

事实上，PI3K抑制剂的不良反应并非突然发现的。从研发开始，PI3K抑制剂就陆续被各种安全性问题的阴影所笼罩。

早在2016年，吉利德的PI3Kδ抑制剂就在临床研究中出现过与感染相关导致死亡的严重不良事件。在对于慢性淋巴细胞白血病患者的试验中，使用PI3K抑制剂联合BR的死亡率为8%，而对照组联合BR的死亡率仅为3%。这也使得吉利德不得不停止其临床研究。

之所以PI3K抑制剂会有多种不良反应，还要从其复杂的作用机制说起。

我们都知道，在人体中有着许多条信号通路，为人体的正常活动传导信息。为了让每条信号通路都能有条不紊运转，蛋白激酶/磷酸酶如同红绿灯一般会对信号通路进行调控。

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）便是调控PI3K-AKT-mTOR通路中的一个主要节点。

正常情况下，PI3K-AKT-mTOR信号通路能够控制多个细胞过程，包括代谢、运动、增殖、生长和存活。但同时这一通路也被狡猾的癌细胞所利用，成为人类癌症中最常见的失调通路之一。在乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多个癌种中都观察到了这条通路的异常激活。

因而，研究人员有了一个设想，通过切断P13K这一信号灯来对抗癌细胞。但事情远没有想象中那么简单，PI3K家族庞大且在人体正常组织中也存在，贸然行动很容易导致全身副作用。

具体来看，PI3K是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的复合物，PI3K抑制剂指的则是PI3K催化亚基的抑制剂。

PI3K可以分为I、II、III三类，其中与癌症关系最大就是I类。Ⅰ类PI3K抑制剂又可以分为IA和IB型。

IA型PI3K的催化亚基为p110α、p110β、p110δ，IB型PI3K的催化亚基为p110γ。根据催化亚基的不同，这些PI3K被依次称为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ，每一个亚型都是潜在的药物靶点。

不同亚基的PI3K除了能够在肿瘤增殖中发挥不同作用，也常与葡萄糖代谢、炎症发生、免疫等多个疾病领域相关。比如，在正常组织中PI3Kα可响应胰岛素信号，参与血糖调节。

也正由于PI3K在细胞中广泛存在，要想达到抑制肿瘤的效果，就需要加大药物剂量。但与此同时，大剂量地对Ⅰ类PI3K一刀切抑制，势必会影响到其他细胞的正常作用，带来严重的副作用。

这一点在早期的临床试验中也得到了证实。由于对蛋白结构及亚型缺乏深入了解，最早各大药企主要开发的是Ⅰ类PI3K抑制（pan-PI3K），临床出现了严重的毒副作用，尤其引起的高血糖代谢等带来剂量受限。

后来研究人员将PI3K抑制剂的研发重点放在了亚型特异性PI3K上。

其中，和B细胞信号转导紧密联系的PI3Kδ亚型特异性抑制剂率先取得突破。吉利德的PI3Kδ选择性抑制剂idelalisib是第一个PI3K家族获批药物。目前获批的PI3K抑制剂中除了Copanlisib，其他均属于亚型特异性PI3K抑制剂。

但根据FDA此次会议披露的结果，在亚型特异性PI3K抑制剂中，安全问题仍然不可忽视。

前路艰难，国内玩家加油

巨大的市场空间和临床需求，重要的靶点通路，未达预期的药物，一度让PI3K赛道的创新药研发充满了想象空间。

但在安全问题的影响下，除了诺华的Alpelisib的PI3K抑制剂因机制不同得以幸免，其他四款PI3K抑制剂几乎都惨淡收场。

吉利德的PI3Kδ抑制剂Idelalisib、拜耳的PI3Kα/δ抑制剂Copanlisib、Verastem的Duvelisib纷纷在最近一段时间内撤回了几项已获批的临床适应症。

TG Therapetics 的Umbralisib则在受到FDA调查，质疑其会增加患者死亡的风险后，也停止了针对慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的临床。

可以说，已经上市的PI3K抑制剂几近团灭。

需要注意的是，国内也有不少玩家布局了PI3K抑制剂，对于它们来说，PI3K抑制剂研发风险同样增加。

随着FDA态度的转变，国内对于PI3K抑制剂的审批是否会同步缩紧，需要画上一个问号。

而对于布局了海外临床的玩家，风险则更大。也有国内玩家的PI3Kδ抑制剂，便在美国登记了临床试验，采用的就是非随机临床试验。

按照FDA现在的说法，未来PI3K抑制剂的获批大概率需要追加一个随机对照试验。无论在时间还是金钱上，这都需要有更多的投入。

那么未来PI3K抑制剂想要上市，到底应该怎么做？关于这一点，FDA的大佬Pazdur博士也给出了三点指导意见。

首先，提倡在早期临床试验中通过稳健件的剂量探索进行仔细的剂量选择（包括已经批准的药物）；

其次，应避免将单臂试验作为监管策略，而是采用随机试验；

最后，全面收集和分析OS（总生存期）数据，以评估药物对“最终安全终点”的影响。

事实上，FDA这次会议的意义并不仅限于关闭PI3K抑制剂单臂实验加速审批的大门。如果留心的话应该不难发现，近期以来FDA动作频繁，例如劝退同质化PD-1、提高对国内PD-1出海要求等。也不难从其中感受到，FDA对于药物的审批标准正在日益趋严。

而Pazdur博士给出的这三点意见，可参考性绝对不仅在于PI3K抑制剂。对于所有希望出海的药企来说，这三条意见都极其具有参考价值。

FDA的标准从来都不是绝对标准，而是会随着情况的变化而动态调整。

这也意味着，未来FDA对于单臂试验的把控可能会更加严苛，毕竟有PI3K抑制剂的前车之鉴。而在临床终点方面，如果FDA要求更多的药物以OS做为终点，这无疑会使得药企付出更多的金钱和时间，出海难度也大幅提升。

这也给国内一众寻求出海的药企提了个醒，随着FDA政策的不断收紧，国内药企出海策略也需要随之变动。

而最好的应对方法就是以最高标准要求自己，面对动荡的未来，未雨绸缪总是好的。毕竟在绝对的有效数据面前，FDA也没有理由说不。