文|动脉新医药

2018年1月，全球纳米抗体龙头企业Ablynx被巨头药企赛诺菲以39亿欧元（48亿美元）价格收购。这家比利时生物技术公司拥有全球领先的纳米抗体开发技术平台，旗下全球首个纳米抗体药物Cablivi(Caplacizumab卡帕珠单抗)已于2018、2019年分别获得EMA和FDA审批入市。除此之外，Ablynx还拥有纳米抗体相关在研产品超过40余项之多，产品涉及免疫肿瘤学、血液学、传染病、炎症、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病等众多疾病的诊疗。通过收购，赛诺菲以期推动公司研发战略转型和产品管线扩充，此举引发了全球产学研各界人士对纳米抗体开发应用领域的持续关注热潮。

纵观行业当前发展趋势，纳米抗体药开发是否已从荒漠地带走向产业绿洲？还是继续征途荒漠？本文以回顾纳米抗体龙头企业Ablynx（现已被赛诺菲收购）发展史为主线，以期与产业人士共同梳理和思考纳米抗体药开发领域的行业发展脉络。

01 源起“沙漠之舟的独特抗体”，Ablynx从初露锋芒到纵横捭阖

1989年，比利时布鲁塞尔自由大学免疫学家Hamers Casterman教授和他的同事们在骆驼的血清中发现了一种与传统抗体结构不同的新型抗体：该抗体天然缺失轻链，仅由两条重链构成，被称为重链抗体（heavy-chain antibody，HCAb）。通过体外重组制备获得的重链抗体可变区VHH(variable domain of heavy chain of heavy-chain antibody)结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及与抗原的结合活性，是已知的可结合目标抗原的最小单位，其晶体直径为2.5纳米，长4nm，分子质量仅仅为15kDa，其质量仅为传统抗体分子质量的十分之一左右，是抗原结合片段（scFV,VH-VL）的二分之一左右，被称为单域抗体，也被称为纳米抗体（nanobody,Nb）。

1993年，Hamers Casterman教授及其研究团队就以上科研发现在Nature杂志上发表其团队研究成果，自此以后，纳米抗体相关技术应用研究文献呈指数性增长。经二十多年来众多研究表明，相较于传统抗体，纳米抗体在诸多方面均展现了独特的优势，如纳米抗体克服了传统抗体的开发周期长、稳定性较低、保存条件苛刻等缺陷。

据公开研究资料显示，纳米抗体主要可从驼科动物、鲨鱼等物种体内获取天然抗体后经体外重组制备后得到。纳米抗体因分子量小，由单一基因编码，因此较为容易对其进行基因工程改造以最终实现成药。纳米抗体可以通过短小的连接序列聚合多个纳米抗体，形成多价或者多特异的抗体结构。整体来说纳米抗体可以分为单价纳米抗体、多价/多特异性纳米抗体、融合型纳米抗体等几类。

作为纳米抗体行业的先驱者，Ablynx基于全球领先的纳米抗体开发技术平台，不断研发或合作开发广泛的未被满足的医疗需求的疾病新型治疗方式。公司成立于2001年，于2017年在纳斯达克上市，2018年被赛诺菲39亿欧元（48亿美元）收购。

经过17年的长途跋涉，Ablynx（现已被赛诺菲收购4年）逐渐将纳米抗体药行业推到了产业全新的高度。公司研发出的纳米抗体药Cablivi(Caplacizumab卡帕珠单抗)于2018年获批上市，是全球首个上市的纳米抗体药物，也是首个特异性的针对成人获得性血栓性血小板紫癜（aTTP）的治疗药物。除此之外，Ablynx在研候选纳米抗体药物多达40多个，涉及免疫肿瘤学、血液学、传染病、炎症、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病等多个不同疾病领域的治疗。

现已上市的明星产品Caplacizumab卡帕珠单抗(商品名：卡布利维Cablivi)于2018年被EMA批准用于“治疗患有获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)发作的成年人，并与血浆置换和免疫抑制相结合”，于2019年被FDA获准用于治疗患有获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)的成年患者。

aTTP是一种非常罕见的可危及生命的严重疾病，患者全身小型血管会出现广泛性的血液凝结，导致机体重要器官供血和供氧不足，引发中风、心脏病、脑部损伤甚至死亡。aTTP病因可有多种多样，包括癌症、HIV、怀孕、狼疮或感染、手术、骨髓移植、化疗等。aTTP患者通常需每天进行血浆置换治疗和免疫抑制治疗，而且复发率很高，死亡率也高达10-20%。

Cablivi是FDA批准的首个特别针对aTTP的特效药物，是一种抗vWF的人源化、仅包含二价可变结构域的免疫球蛋白片段，能够直接靶向vWF的A1结构域，防止其与血小板糖蛋白Ib-IX-V受体结合，从而减少vWF介导的血小板粘附和消耗，防止微血管血栓的形成。

除Cablivi外，Ablynx产品管线中尚无其他产品获批上市。其中，相对较有代表性的产品Ozoralizumab在日本授权Taisho（大正制药）开发，目前处于申请上市阶段；而Vobarilizumab则在II期临床试验未能达到主要终点。

Ablynx在纳米抗体领域拥有绝对的领导地位，公司与众多知名药企如诺华、诺和诺德、默克、默沙东、艾伯维、勃林格殷格翰、亿腾医药等均达到共同开发合作或授权合作。

02 纳米抗体新生赛道，蕴藏新型抗体药开发历史性机遇

据中商情报网数据显示，中国已上市的生物工程抗体类药物超过50款，国内抗体类药品市场已涨至超过200亿元规模。传统抗体类药物以单抗为主，近些年衍生出了一系列创新型抗体药物，包括双特异性抗体、多特异性抗体、抗体偶联药物、抗体融合蛋白等，而纳米抗体也正在其中扮演了重要的角色。

为解决纳米抗体成药性的问题，相关研究表明可通过基因工程、化学方法的改造来实现。通过构建多样的纳米抗体融合分子，如融合Fc的纳米抗体片段能够有效激活体内ADCC效应，融合人血清蛋白（HSA）能有效延长纳米抗体在体内的半衰期，从而改善药代动力学特征。纳米抗体还可以构建出双特异性抗体分子，仍能够保持其组织渗透性，对应衍生出双特异纳米抗体及多价多特异抗体等广泛应用。

相较于传统抗体，纳米抗体天然缺失轻链，可以极大简化分离、纯化等步骤，能显著提高产品质量，因此纳米抗体在工艺制造上具有极大优势。

据不完整统计，全球纳米抗体药在研产品布局肿瘤治疗、免疫疾病治疗、炎症性疾病治疗、抗体中和毒素等多个领域，目前绝大多数产品处于临床I期或II期，产业整体处于早期阶段。

目前国内布局纳米抗体应用的公司主要包括三种类型：一类是布局纳米抗体药，代表企业包括康宁杰瑞、亿腾医药、南京晶准生物、北京烁星生物、上海洛启生物等；另一类是纳米抗体在CAR-T细胞疗法上的应用，代表企业包括南京传奇生物、深圳普瑞金、苏州博生吉、上海细胞治疗集团等；第三类是CDMO公司，包括成都阿帕克生物、深圳康体生命科技、爱康得生物等。

此外，针对纳米抗体在CAR-T上的应用，因纳米抗体具备生产成本低，多靶点不容易聚合和互相影响，纳米抗体组织穿透力强且容易改造等优势，可以利用纳米抗体研发出低成本，多靶点的CAR-T产品，也被寄望解决CAR-T治疗实体瘤的难题。

当前纳米抗体行业正处于向上快速增长阶段，国内相关公司如有兴趣欢迎联系动脉新医药共同交流，共同为整个产业的发展提供助力，加快中国在这个领域追赶国际领先水平的速度。