文|陈述根本 陈根

即便是现代医学如此发达的今天，癌症作为由基因突变导致的细胞异常增殖，依然是全球主要死亡原因之一，也是严重危害人类健康的重大公共卫生问题。根据世界卫生组织的数据预计，2020年全球癌症患者约为1.35亿。亚洲约占全球新增癌症患者的48.4%，2020年中国癌症患者人群超过3200万。

预防和治疗癌症，依然是当前医学界的重点和难点。其中，随着生物学和医学的发展，人类对癌症以及自身免疫系统的认知愈渐加深，科学家们也意识到免疫系统才是对抗癌症最具杀伤力的武器。近些年来，癌症免疫治疗的兴起也让越来越多的科研团队开始专注于癌症疫苗。

癌症疫苗成为重大突破

疫苗的作用机理其实就是免疫原理。疫苗是一种经过改造的病毒或病毒的部件，人体经过口服或注射等途径接种疫苗后，会发生免疫反应。当人体未来遭遇真正的病毒攻击时，经过演习的免疫系统就可以快速作出反应，使人体免受病毒侵害。癌症疫苗也是同理。

20多年前，癌症疫苗被誉为治疗癌症的重大突破。具体来看，癌症疫苗是一种通过靶向肿瘤细胞相关抗原来激活人体免疫系统，发挥特异性抗肿瘤效应的治疗性和预防性免疫治疗策略。癌症疫苗可以识别特定癌细胞上存在的蛋白质，可以阻止癌细胞生长，防止癌症复发，清除治疗后残留的癌细胞。

癌症疫苗学的基础，就是通过向免疫系统提供与肿瘤细胞相关的抗原来唤醒免疫系统对癌症存在的认识。一旦免疫系统被唤醒，它不仅能够在全身范围内持续搜寻类似的可疑细胞，而且还能保留对异常抗原的记忆，以便在肿瘤复发时能够再次快速攻击。

目前，人们所熟知的一些癌症疫苗都属于预防性疫苗，如预防宫颈癌的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。不过，一定程度上来说，HPV疫苗也是病毒疫苗，因为HPV病毒和宫颈癌的关系非常密切，而疫苗对病毒有非常好的预防作用，也就预防了病毒导致的癌症。

至于癌症治疗性疫苗，全球首个也是目前唯一一个获得美国食品和药品管理局（FDA）批准的是针对前列腺癌的Provenge，但是，Provenge疫苗的效果有限，患者接种疫苗后平均存活时间只延长了4个月。

并且，Provenge高昂的价格、复杂的治疗方案还劝退了不少医生和患者，Provenge销售额2011年只有2.14亿美元，和当初夸下海口的3.5-4亿相差甚多。到2014，因无能力偿还巨额债务，Provenge的开发商Dendreon经宣布破产，其命运走势令人唏嘘。 

目前美国还有几十种各种各样的癌症疫苗在临床实验中，和Provenge类似，它们都用某一种癌细胞类似物来引起免疫反应和免疫记忆。但是，需要指出的是，大多数治疗性癌症疫苗的临床试验结果都不尽如人意。其中很大一部分原因就在于癌细胞抗原的多样性和肿瘤免疫逃逸机制。

从抗原多样性来看，尽管一些癌细胞异常高表达的蛋白是非常好的疫苗靶点，像前列腺癌细胞通常会过度表达前列腺酸性磷酸酶一样，基于此开发的疫苗也主要依赖主要组织相容复合体向T细胞呈递抗原蛋白发挥作用，就像针对性地找到病毒抗原一，但每个肿瘤患者的呈递抗原特性和免疫激活的能力却都非常独特，这就为大多数治疗性癌症疫苗的临床试验增加了难度。

从肿瘤免疫逃逸来看，正常情况下，人体内的免疫T细胞是可以监测并清除肿瘤细胞的。然而，肿瘤细胞却可以通过伪装自己而逃避免疫系统的监测。其中，在很多种类的癌细胞表面，都会有一类蛋白叫做PD-L1，当肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫T细胞表面的PD-1结合后，T细胞将减少增殖或失去活性，从而失去了识别和打击肿瘤细胞的能力，肿瘤细胞得以躲过免疫系统的攻击。

多年来，对癌细胞免疫逃逸机制的认识也引发了多种用于癌症免疫治疗工具的开发，包括抗体、肽、蛋白质、核酸和免疫活性细胞。而这些技术应用于癌症疫苗则可以将其分为三大类——肿瘤或免疫细胞疫苗、蛋白质/肽疫苗和核酸疫苗（DNA、RNA或病毒载体）。

大多数癌症疫苗属于蛋白质/肽疫苗，以肽抗原为靶点，可诱导针对特定抗原表位的免疫，这些抗原表位来自于在癌细胞中表达的已接种的蛋白质/肽。然而，由于向T细胞提呈肽的主要组织相容性复合体（MHC）分子的巨大个体间多样性，此类癌症疫苗往往需要个性化设计。此外，肿瘤细胞常常通过干扰肽呈递的机制而逃避T细胞介导的免疫，从而使得蛋白质/肽疫苗失效。

基于癌细胞抗原的多样性和肿瘤免疫逃逸机制，个性化癌症疫苗已经足够困难，通用型的治疗性癌症疫苗更是遥遥无期。

通用型的癌症疫苗

显然，就癌症而言，如果能开发一种通用型的治疗性癌症疫苗，或许就将深刻地改变当今癌症治疗格局。这一设想在今年5月25日，美国 Dana-Farber 癌症研究所的研究团队在国际顶尖学术期刊Nature上的研究论文得以初步实现。

此次研究中，研究人员开发了一种新型癌症疫苗，能克服癌症免疫中的个体差异，即通过靶向 MICA/MICB 应激分子激活两种主要类型的免疫细胞—— T 细胞和 NK 细胞，引起独立于肿瘤抗原的协同全面攻击。初步结果表明了这一癌症疫苗在小鼠和恒河猴中的效力和安全性。

首先要知道，一般情况下，癌症免疫疗法是通过刺激T细胞活化，使其能够更有效的来对抗癌症的。与此同时，更多的NK细胞也在这一疗法中扮演着举重若轻的角色。但NK细胞通常难敌狡猾的肿瘤细胞，原本NK细胞能够通过识别肿瘤细胞表面表达的应激蛋白对其进行攻击，但肿瘤细胞会通过蛋白脱落而躲避被免疫系统的监视。换句话说，免疫系统难以识别肿瘤的其中一个原因，就是肿瘤细胞更倾向于剥离宿主机体免疫系统能够识别的其表面的特殊蛋白。

而区别于过去的疫苗设计，在这项最新研究中，Kai Wucherpfennig 团将这种疫苗靶向两种表面蛋白 MICA 和 MICB，它们可以激活T细胞和自然杀伤细胞（NK）细胞的配体，加速免疫系统消灭肿瘤。其中，MICA/MICB 是一种细胞应激分子，在正常组织中表达量很少，但是在多种肿瘤细胞中表达量明显上调。

研究表明，MICA/MICB 可以与 T 细胞和 NK 细胞表面的 NKG2D 受体结合而被效应细胞识别，介导对肿瘤细胞的杀伤作用。基于此，Kai W. Wucherpfennig实验室团队设计出的MICB-vax疫苗可以通过增加肿瘤细胞表面蛋白质的密度来破坏这种切割过程，研究人员也称之为“激发保护性免疫”。

目前，科研人员已经在MICB转基因小鼠中进行了疫苗接种实验，类似于人类癌细胞。研究显示，接种疫苗的小鼠抑制MICB脱落至无法检测的水平，并显著增加黑色素瘤细胞MICB的细胞表面蛋白密度，该疫苗在控制表达MICB或MICA的黑色素瘤细胞和淋巴瘤细胞方面显示出显著功效。

为了对疫苗诱导的免疫记忆进行评估，在初始免疫后的4个月后，研究人员对小鼠注射了黑色素瘤病毒，发现小鼠完全受到保护。

另外，研究人员对预防肿瘤发生的转移性和复发性进行了测试，通过在手术切除原发性肿瘤后对小鼠进行免疫，研究使用了两种自发转移模型，黑色素瘤模型和三阴性乳腺癌模型，并对其接种疫苗。在一系列的试验后，研究人员发现小鼠在接种疫苗后癌症转移情况明显缓解。

研究显示，疫苗大大减少了手术后1个多月在两种模型中检测到的肺转移的数量，肺切片的组织学分析进一步表明，与对照组相比，疫苗导致转移数量和大小显著减少。由于表达MICA/MICB是肿瘤细胞的普遍特点，因此针对这个靶点的疫苗具有广谱性，无需给每个患者定制个性化疫苗。

同样，研究人员还在非人类灵长类动物恒河猴中测试了疫苗安全性和免疫原性。研究显示，所有四只恒河猴在免疫后都产生了抗MICA和抗MICB抗体，并且随着随后的加强免疫，滴度增加了100-1000倍，免疫后没有发现临床副作用，为疫苗的安全性提供了初步证据。

虽然对于通用性癌症疫苗来说，尚需进一步的临床试验来评估这种癌症疫苗在人类中的潜力，但这依然是治疗性癌症疫苗的一个重大进步。

面对癌症的底气

过去的很多年里，人们都“闻癌色变”，但今天，技术的更新已经让人们拥有了更多面对癌症的选择。事实上，早在2006年，世界卫生组织（WHO）就正式宣布将癌症纳入慢性病的范畴。

从癌症治疗来看，早在1981年，世界卫生组织就提出癌症作为一种慢性病，其中1/3可以预防，1/3可以通过早发现、早诊断、早治疗达到治愈，1/3虽然不能治愈，但通过适当治疗可以控制并获得较好的生活质量，进而延长生存期。

在可治愈方面，从癌细胞出现到长成直径1cm的癌块至少需要3年以上的时间，缓慢的生长过程让人们有充足的时间做到“早发现、早诊断、早治疗”，也是癌症的二级预防方式。根据2014年癌症美国癌症协会（ACS）统计数据，癌症死亡率已经稳步下降，整体死亡率下降了20％。

对于剩余的 1/3 晚期癌症患者，虽然不可治愈，但随着医学上治疗的几次大进步，化疗、靶向治疗、免疫治疗等越来越多的抗癌手段的出现，癌症患者的生存率已经大大提高。比如，慢性髓系白血病患者的五年存活率就由15年前的30%提高了90%。只要按时服药，就可以使患者生存期延长近20年。

正如上所述，癌症作为一种慢性病，1/3可以预防——30％以上的癌症通过不吸食烟草、健康饮食、保持身体活动和严格限制饮酒等健康的生活方式调整就可以避免。然而，科学技术在提供更高效便捷的生活方式的同时，也让人们的生活愈发不规律和无节制。

《2014年世界癌症报告》就曾指出：“尽管医学界在很早以前就已经明确认定很多导致癌症的风险因素，例如吸烟、酗酒、不健康饮食、肥胖、缺乏运动等，但这些问题在中低收入国家依然存在。与之相反，发达国家由于近年来积极倡导健康生活方式，癌症的发病和死亡率均出现大幅度下降。”

从与癌症共处来看，事实上，全球死亡率最高的四类慢性疾病：前两位就是癌症（28.1%）心脑血管疾病（27.1%）。不难看出，心血管病的死亡率与癌症的相当。但大多数人对心血管病处之泰然，面对癌症却如同判了死刑，对癌症的恐惧远远超过了心血管病等其他疾病，恐惧的根源正是大众对于癌症“未知和误解”。

从“谈癌色变”到“与癌共存”，从面对癌症的手无足措到今天的通用型癌症疫苗的开发，人们已经有了更多底气。