文|MedTrend医趋势

ADC药物，最近异常火爆。之所以说异常，原因有二：

一是在今年ASCO上ADC药物Enhertu（DS 8201）在攻克乳腺癌方面大放异彩，由第一三共/阿斯利康联合开发，几乎成为今年稍显平淡的研发成果之中最瞩目的明星。

二是ADC早已不是行业新面孔，早在2000年，辉瑞第一款药物就已经上市，如今“旧酒装新瓶”，说明了技术平台演进的无限潜力。

作为多特异性药物赛道技术比较成熟，且市场非常广阔的细分领域，在短短两年内，ADC已成为中国继PD-(L)1后最火热的赛道。

截止目前，全球共获批14款ADC产品，其中：

辉瑞、罗氏、阿斯利康各2款，

吉利德、GSK、武田、安斯泰来、荣昌生物各1款。

全球获批ADC产品

单抗时代，成就了“药王”修美乐和K药，那么在多特异性药物时代，为什么说ADC潜力无穷？

01 2022，ADC“顶流”齐聚中国

中国，赶上了ADC药物的全球潮流。

2020年1月，罗氏Kadcyla成为中国批准上市的首个ADC药物，这款目前全球销售额最高的ADC产品点燃了中国ADC赛道热情。

截至2022年2月，国内处于临床前和临床试验中的ADC管线总计153条，占全球ADC管线总数的36.86%。

然而，目前中国药企的ADC药物研发技术仍处于起步阶段，从简单模仿到稍加改良，尤其是临床后期管线大多以外企引进及联合开发为主。

拥有ADC专利技术平台的仅有：荣昌生物、科伦博泰、礼新医药、恒瑞医药、多禧生物等。

截止目前，中国有四款ADC药物获批，分别来自武田、罗氏、辉瑞、荣昌生物，其中仅荣昌生物爱地希一款进了医保。

从技术来看，爱地希是第三代技术，在治疗效果方面有优势；

从费用来看，爱地希费用不到外资ADC药品的1/5，在价格方面有优势。

中国获批ADC产品比较，费用来自公开资料

此外，“神药”Enhertu在中国的上市申请已受理，预计今年内获批，其疗效给竞品带来了很大压力，目前罗氏Kadcyla已通过大幅降价来应对市场竞争。

可见，全球顶级ADC药物在中国上市越来越接近同步，中国患者也将在这些“顶流”的良性竞争力更多获益。

02 多特异性药物时代，药王会诞生在ADC领域吗？

PROTACs技术创始人之一Raymond J. Deshaies教授近来在Nature杂志发文，将现代制药工业的四次变革性浪潮定义为：

第一波：药物分子明确，靶点未知，

第二波：药物分子与靶点均明确（靶向药），

第三波：生物药(重组蛋白、单抗)，

第四波：多特异性药物。

现代制药工业的四次变革性浪潮

直观的理解是：1899年，阿司匹林上市开启了现代药物史，之后经历了70年代理性药物设计方法学（靶向药）、80年代基于重组蛋白的治疗药物（生物药），如今第四波浪潮到来，直指“多特异性药物”。

从单一靶点到多靶点，技术平台成为“多特异性时代”比拼关键

当单抗疗法对于疾病治疗越来越有“见顶”趋势，多特异性药物已不再是简单的靶点比拼。

当越来越多靶点进入红海，凭借某个靶点实现疾病治疗的再突破就越发困难；且单抗免疫疗法的一个重大缺陷是只对一小部分患者有效，比如PD-1/PD-L1单抗只对不到20%的患者有疗效。

而多特异性药物，通常在经典药物的设计基础上增加了另外一重功效，形成多个drug-target界面，从而在横向突破了单靶点局限。

多特异性药物与经典的药物区别

简单理解，可以把多特异性药物当作是一套“组合拳”，抗体偶联药物ADC（Antibody-Drug Conjugates）是其中最成熟的技术路径（临床试验已历经50年），被称为带上“导航器”的化疗药物，通常由：抗体、效应分子（小分子细胞毒药物）、连接子Linker 组成，三者的组合及平衡决定了一款ADC药物的治疗天花板。

因此，ADC药物研发更依赖于技术平台以及精准药物递送系统等，而小分子、单抗时代“靶点为尊”的理念或将不再适用。

自2000年，首款ADC药物Mylotarg上市以来，ADC技术已迭代到第三代，目前已经可以实现定点偶联——毒性更低、活性更高。

因此，不断迭代的技术平台成为多特异性时代企业的首要壁垒。

ADC药物高光频频，第一三共掌握最新技术平台

在创新药领域，跑得最快不一定是第一。技术平台迭代成就了ADC药物的治疗效果和市场竞争力。

第一款上市的ADC产品来自辉瑞，然而至今其两款获批产品Mylotarg、Besponsa都属于第一代ADC技术，也决定了将逐渐被市场所淘汰。

目前，以Mersana\罗氏的Kadcyla、Seagen\武田的Adcetris这些第二代ADC技术产品为主流，占全球ADC市场70%以上。

然而，以第一三共、Seagen为代表的第三代ADC技术平台已初露锋芒。今年刚刚结束的ASCO上，最大亮点之一就是第一三共\AZ的Enhertu（DS 8201）首次公布在HER2低表达乳腺癌患者人群显示出良好改善效果的完整数据，令众人惊喜。

24年前，第一个靶向HER2治疗药物曲妥珠单抗，将晚期乳腺癌患者中位无进展生存期延长51%，然而却对约占乳腺癌患者50%左右的HER2低表达人群无效；

DS 8201是一款以HER2为靶点的ADC新药，数据显示可将HER2低表达转移性乳腺癌患者无进展生存期延长半年，总生存期延长10个月。

此外，上周华尔街传闻，默沙东或将以400亿美元收购全球ADC巨头Seagen，更是将ADC推到了风口浪尖。如若成功，这不仅是2022年，也将创下近三年医药领域的并购最高金额。

两项行业重大事件，引发了市场对ADC药物的又一次热潮。

为什么说ADC有“药王”潜力？

从修美乐蝉联十年“药王”宝座我们发现，成为一款药王必须满足：市场广阔、技术领先、“无限”拓展适应症三个特点。

而按以上标准看ADC市场，

市场广阔：2021年全球肿瘤药物市场规模约1779亿美元，预计2030年将达3913亿美元（占总药物市场18.8%）；

技术领先：目前的第三代ADC技术基本解决了毒性和稳定性问题，且对低表达靶点展现出更高的活性药代动力学性质改善；

“无限”拓展：靶点同质化对于ADC来说没有单抗那么可怕，因为即使是相同靶点，通过技术平台的不同毒素+连接子组合可以拓展出不同新药和适应症。

三个标准全部满足，ADC已经初步具备了“药王”潜力。

此外，ADC作为多特异性药物的神奇之处，在于哪怕是同一靶点，经过不同技术平台设计将诞生不同的药物，因此并不担心靶点的同质性。

以目前最热的HER2靶点为例：

截至2022年6月，HER2是ADC领域布局最多的靶点，全球已有60款左右相关药物在研或上市。目前已上市的三款HER2靶向产品有：Kadcyla、Enhertu、爱地希。

全球ADC药物布局靶点分布

如果拥有领先的技术平台，成为该靶点领域的同类最佳也并非难事。

2013年上市的罗氏Kadcyla是HER2-ADC领域的同类首创FIC，但2019年上市的Enhertu（第一三共\阿斯利康）通过改进连接子和毒素，成为HER2-ADC领域的同类最佳BIC，

Enhertu可被用于乳腺癌的多种亚型包括HER2+、HR+/HER2−、三阴性乳腺癌；而Kadcyla只能用于HER2+型乳腺癌。 

据Nature预测，到2026年Enhertu销售额将以62亿美元登顶全球ADC市场（占比40%份额），将成为“药王”的有力竞争者。

再看国内，荣昌生物的爱地希于2021年上市，目前没有参与乳腺癌领域竞争，另辟蹊径独占尿路上皮癌。

但是，以ADC技术平台来看，荣昌生物虽然申请了专利，但仔细观察，发现无论从连接子（连接方式）还是毒素（释放方式）几乎是Seagen平台的专利规避版，这说明ADC先发者Seagen已经建立了难以逾越的“城墙”。

获批HER2-ADC产品比较，第一三共 vs Seagen, ADC技术专利之争

从已获批的14款ADC药物来看，超过30%与Seagen合作开发。

2020年10月，Seagen对第一三共就“039号专利”提起了侵权诉讼。2022年4月法庭宣判第一三共赔偿Seagen 4182万美金，且每年向Seagen支付专利使用费，直到2024年该专利过期。第一三共不满结果而上诉，预计将在2022年中期作出最后裁决。

关于“039号专利”：

2008年第一三共授权引进了Seagen ADC技术平台，却在几年后宣布结束合作；此后这款重新定义乳腺癌治疗的药物Enhertu诞生，而Seagen认为其技术来自于此前的授权。

Seagen股价在收购传闻后一路飞涨

第一三共拥有目前全球“最牛”的ADC技术，而这一技术是否归属于Seagen？

分析师预计，仲裁结果将对Seagen估值产生超过50亿美元影响。而这或也预示着Seagen不会在近期同意默沙东的并购。此外，分析师猜测Seagen的潜在收购者还包括阿斯利康。

03 默沙东与“药王”的缘分

2022年Q1，K药销售额48.09亿美元，首次超过了修美乐的47.09亿美元。新一代“药王”之势似乎锐不可当。

默沙东上一次斥巨资收购还是在2009年，以411亿美元收购先灵葆雅，然后戏剧性获得了“K药”。

“K药”最早来自于欧加隆团队，彼时欧加隆希望找到激动剂，其规划的治疗领域包括自身免疫疾病（关节炎和其它疾病），但不是肿瘤。

这个PD-1项目最终没有给出任何好的激动剂，却给出了非常棒的拮抗剂，因此作为失败品被搁置。

随后经过两次收购，欧加隆来到默沙东旗下，这个PD-1项目在默沙东得到几乎最低评级一度被剥离；然而“O药”临床数据的横空出世，使默沙东看到了价值，一款“药王”由此诞生。

K药具备“药王”潜质显而易见，截止目前已在全球获批包括肺癌、胃癌、肝癌等超过30个适应症，囊括多个癌种的一线、二线及多线治疗。

2028年K药将面临专利悬崖，默沙东自然已为此准备许久。近年来其投入包括18.5亿美元收购Pandion Therapeutics加码自身免疫管线，110亿美元收购Acceleron加码心血管、罕见病管线等；然而这些或许都比不上在ADC领域的投入。

2020年11月，默沙东和VelosBio达成协议，以27.5亿美元的现金收购后者所有已发行股票，从而囊获潜在FIC靶向ROR1-ADC药物VLS-101。

2022年5月，科伦药业旗下抗肿瘤药物TROP2-ADC以13亿美元的价格授权给默沙东。

若再加上“收购Seagen”的400亿美元，近两年默沙东已在ADC领域投资近500亿美元。

在ADC领域，全球TOP药企几乎没有自己的专利技术平台，License in和收购成为他们主要管线布局来源，比如：

罗氏：Kadcyla来自Mersana技术授权、Polivy来自Seagen技术授权；

吉利德：Trodelvy来自收购Immunomedics等；

阿斯利康：来自收购Spirogen以及第一三共授权等；

从TOP 10 ADC企业来看，Seagen无论是产品管线或是技术平台都处于领先地位。

TOP10 ADC企业管线

默沙东是否会再次收获一款“药王”？这仍然需要时间给出答案。