文｜推医汇

急性髓性白血病（AML）是一组异质性的侵袭性血液恶性肿瘤，其通常与患者对疗法的耐受性、高风险的复发率以及线粒体功能失调有关。

近日，一篇发表在国际杂志Leukemia上题为“Novel mitochondria-targeting compounds selectively kill human leukemia cells”的研究报告中，来自莱斯大学等机构的科学家们通过研究发现，一种新型药物或能与其它药物协同作用来对白血病产生一种致死性的双重打击。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35672446/

潜在的药物距离在癌症患者机体中进行测试或许还有几年时间，这篇研究中，研究人员强调了这一愿景以及其所开发的创新性方法。在此前研究中，研究人员筛选了4.5万种小分子化合物，旨在寻找能靶向作用线粒体的化合物。本文中，他们选择了其中8种最有希望的化合物，并为每一种化合物确定了5-30种密切相关的类似物，同时还进行了数万次的测试，从而就能系统性地确定每种类似物对白血病细胞的毒性，无论是单独给药还是与诸如阿霉素等当前的化疗药物联合用药。

研究者Svetlana Panina说道，目前我们所面临的最大挑战之一就是建立能测试癌细胞和健康细胞的最佳条件和剂量，此前研究人员发表的关于细胞毒性试验的结果非常有帮助，但对于这些小分子化合物的研究却很少，且其在其它研究中并未被彻底描述过，因此研究人员就必须从头开始确定这些化合物的使用情况，即其能在细胞中做什么等，所有的剂量和治疗条件都必须通过多次初步实验来调整。

在此前的研究中，研究人员表示，已经有8种化合物能靶向作用细胞中的线粒体，在活细胞中每分钟就有几十到几千个线粒体在工作，其就好像所有机器一样，会随着时间延续而磨损，这8种化合物会诱导线粒体自噬。在极端压力期间，细胞就短暂放弃线粒体自噬来获取紧急能量供应，癌症因能拦截此类程序来促进其病理性生长而臭名昭著，比如，有研究表明，白血病细胞相比健康细胞而言有着更多受损的线粒体，且对线粒体的损伤更为敏感一些。

研究人员推断，线粒体自噬所诱导的药物或能削弱白血病细胞并使其更容易对化疗敏感。

研究者Kirienko说道，我们假设，如果能激活线粒体自噬，这或许对于白血病细胞特别有毒，实际上，研究者所发现的8种小分子化合物中有6种都对白血病细胞具有致命性，随后他们想对这些化合物进行深入研究，并研究其相关分子的作用效果。当两种或多种药物联合给药时，研究人员或许能单独给药并比较每一种方案的有效性。

Kirienko表示，一种称之为“协同系数”的数字能够量化药物之间的相互作用，如果该系数为负数的话，药物就会相互拮抗，而零则表示无效，正数则代表正向相互作用，任何高于10的数字都被认为具有一定的协同性。

比如，目前用于治疗白血病的药物组合—阿霉素和阿糖胞苷，其协同系数就是13，研究者通过实验表明，多种线粒体自噬诱导化合物与多比柔星联合作用时或许协同作用明显更强，而最协同的化合物则是名为PS127B的化合物，其协同系数为29。协同作用的关键在于存在单一药物并不会杀死癌细胞的浓度或剂量，健康细胞或癌细胞并不会发生死亡，但联合使用相同浓度的药物或许就能杀死相当数量的癌细胞，但仍然并不会影响机体的健康细胞。

研究人员首先测试了诱导线粒体自噬的化合物以及其组合在抵御AML细胞上的毒性，随后他们检测了6种对其它形式白血病最有效的AML杀伤性化合物。结果发现，其中5种化合物都能有效杀灭急性淋巴细胞白血病细胞和慢性粒细胞白血病细胞，对照研究则发现，所有的线粒体自噬诱导药物对健康细胞的损害要小得多。

在最后的实验中，研究人员利用一种名为患者机体衍生的异种移植模型（PDX model）来检测一种最有效的线粒体靶向性化合物—PS127E，在PDX中（称之为小鼠临床试验），小鼠会被移植来自白血病患者机体的癌细胞，一旦细胞生长，小鼠就会暴露于一种药物或组合性药物中，并作为一种具有治疗效果的近距离细胞测试手段，对PS127E化合物的PDX测试表明，其或能有效杀灭小鼠机体中的AML细胞。

尽管本文研究非常有希望，但研究人员距离能在临床中使用的新型疗法的开发或许还相距甚远，目前研究人员还有大量工作需要去完成，比如，他们需要更好地理解药物如何在细胞中发挥作用，并改进最佳的药物剂量。或许最重要的是，研究人员还需要在多种AML中进行测试，AML拥有多种突变，因此研究人员或许就能知道哪类患者能因疗法而获益，哪些患者不会获益，只有在研究人员完成这项工作后，未来几年或许有望在人类机体中进行临床试验。

原始出处：

Panina, S.B., Pei, J., Baran, N. et al. Novel mitochondria-targeting compounds selectively kill human leukemia cells. Leukemia (2022). doi：10.1038/s41375-022-01614-0