文｜动脉新医药  

为了更好地推动和指导放射性治疗药物领域的临床研发、明确技术标准，一个多月前，CDE发布《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》），主要针对剂量探索、辐射剂量学、辐射防护等一般药物研发的指导原则并无涉及的部分给出指导，征求行业意见。

《征求意见稿》为放射性体内治疗药物临床研发提供了较为明确的指导方向，结合此前发布的《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》和《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》，进一步打通了核药的临床研发路径，同时也吸引了先通医药、纽瑞特、原子高科、辐联医药等众多核药企业的高度关注。

先通医药专注于中枢神经、心血管、肿瘤三大疾病领域的放射性药物研发。在神经退行性疾病方面，先通医药拥有Aβ显像剂、tau蛋白显像剂；在心血管领域，用于心肌血流定量的PET显像剂及心肌活力检测的PET显像剂处于II期临床研究阶段；在肿瘤治疗领域，则拥有七八条产品管线。先通医药目前十几条产品管线中，已有2个项目处于NDA阶段，有4个项目处于临床研究阶段，5-6个项目处于pre-IND阶段。

纽瑞特则主要布局医用同位素供应，微球等新型放射性药物研发和CDMO技术服务三大业务方向。今年7月，其自主研发的钇[90Y]炭微球注射液获CDE批准临床试验。

原子高科是中国核工业集团有限公司旗下中国同辐股份有限公司的控股企业，产品及业务范围涵盖放射性药品、放射性标记化合物、核医学服务、放射源、示踪剂、医疗器械等多个领域，拥有国内最大的放药生产、配送和技术服务网络，目前拥有33个放射性药物批准文号，在研项目涉及心血管、脑神经、肿瘤及诊疗一体化等多条管线，具有较齐全的研发体系、生产体系、安全运输和核技术服务，原子高科始终致力于核技术应用的产业化。

辐联医药侧重全球创新核药研发以及核素生产供应，成立1年，两个产品管线接近PCC阶段。

为了了解核药新政对行业发展的影响，了解核药产业化进展，动脉新医药在7月28日举办了「核药」系列线上Panel，邀请了苏州大学苏州医学院放射医学与防护学院副教授王广林，先通医药资深副总裁王鹏、纽瑞特副总经理葛强、Full-Life（辐联医药）CFO吴艺霞、原子高科注册主管徐晓敏，针对核药新政进行多方探讨，以期对行业发展有所帮助。

01、核药新政向行业释放多个信号

近年来，国家出台了众多利好政策支持核药领域的发展。

在诊断类核药研发方面，CDE分别于2020年10月、2021年2月发布《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》和《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》，推动和规范我国放射性体内诊断药物的研发。

放射性体内诊断药物持续发展的同时，越来越多的放射性体内治疗药物陆续迈入临床，核药行业的政策支持逐渐扩展到了推动放射性体内治疗药物临床研究。《征求意见稿》正是从技术指导原则层面推动治疗性核药产业发展，持续向核药产业释放积极信号。

先通医药副总裁王鹏表示，在我国，无论是工业界、监管机构还是临床试验机构对放射性体内治疗药物的研究和监管经验都较少，而可以预见的是未来几年国内放射性治疗药物的临床试验数量将会明显增长，因此本次《征求意见稿》的发布将在技术层面上为国内放药企业开展放射性治疗药物的临床研究指明了方向。同时，监管机构在放射性治疗药物这个传统上的“小众”领域发布临床研究指导原则，也体现了国家层面对核药尤其是治疗性核药研发的关注度越来越高，对我国核药产业的发展释放了积极的信号。

1、侧重临床安全性，指导松紧适度

放射性治疗药物临床试验可遵循临床研究的一般指导原则，但其在剂量探索、辐射剂量学、辐射防护等方面的特殊性，一般药物研发的指导原则并无涉及。

药物研发既要考虑药效，又不能忽视安全性。《征求意见稿》尤其注重临床安全性问题，花费了大量篇幅对此给出了“非常明确的指导原则”，这主要体现为剂量和辐射防护两个方面。

苏州大学苏州医学院放射医学与防护学院副教授王广林参与了这部分内容的撰写，他解释了治疗性核药尤其需要关注安全性问题的原因，“一般情况下，诊断性核药可能给10-20个毫居，但治疗性核药给200-300个毫居都有可能。由于剂量非常高，因此会产出确定效应。”确定效应是指辐射导致的具有确定性的辐射效应，其严重程度与剂量相关，剂量越高，确定性效应就越明显。造血功能的抑制和肾功能的损伤是确定效应的例子。

剂量学是评估安全性的一个重要手段，目前的技术尚无法准确测量人体给药后α放射药物及其衰变子体核素的发射量，无法测量α放射药物在人体内的分布代谢情况，“例如对拥有3个衰变子体的Ac-225进行准确的剂量评估是非常困难的事情，但是《征求意见稿》非常明确地提出可以利用替代显像剂评估其生物分布和肿瘤摄取，为临床研究提供了非常好的指导。”王广林进一步解释。

《征求意见稿》在内容上侧重临床安全性，在监管态度上，则松紧适度。

“我觉得《征求意见稿》具备了前瞻性和开放性，既指明了方向，又为核医学的发展留出了一定的空间。”先通医药副总裁王鹏认为，《征求意见稿》在有效性评估、安全性评估等方面提出了明确的技术要求，同时对与放射性特点相关而目前业界没有达成明确共识或现有科学手段不够完善的方面，比如α核素的辐射剂量学，又给出了足够的探索空间。

纽瑞特副总经理葛强补充道，“核药新政对α核素、微剂量、放射性配体的要求比较宽松，例如非临床的一般毒理学研究可以使用非放射性‘冷药’进行，α放射性药物可使用替代显像剂评估生物分布。但对于安全性则非常谨慎和严格，不光是临床方面，药理、毒理也很严格，内照射药物不能只引用外照射的安全性数据。”

2、临床评价技术指导原则先出台的原因

药物研发的流程一般分为临床前研究、临床试验审批、临床试验、新药上市审批。但《征求意见稿》却先于临床前技术指导原则出台，背后是基于怎样的原因？

一方面是因为放射性体内治疗药物管线不断增加并陆续迈入临床，药企对开展临床试验的需求逐渐增大；另一方面则是因为核药非临床技术指导原则比临床技术指导原则的出台难度更大。

葛强表示，国外已经有几款上市的治疗性核药，临床试验和可供参考的文献资料比较多，但非临床评价内容未完全公开。此外国内放射性药物长期以来发展缓慢，系统的临床前试验工作做得比较少，目前国内能够承担非临床研究的单位也比较少。

若《征求意见稿》能正式出台，那么打通放射性体内治疗药物的研发路径，就只剩临床前研究技术指导原则这一道关卡，“但是出台放射性体内治疗药物的非临床研究技术指导原则仍是一个很大的挑战。”王鹏解释，由于核素带来的辐射和衰变等特性，放射性药物在非临床研究方面与普通药物相比具有一些鲜明的特点，这些特点在《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》中已经有所涉及和体现，但仍然在是否需要用热标记的产品进行非临床安全性试验、国内是否接受“微剂量”的概念等方面存在一些争议。而放射性治疗药物的放射性剂量往往比诊断类放射性药物要要高几十倍、甚至上百倍，且给药间隔也要远大于普通药物，这也在实操层面给放射性治疗药物的非临床研究带来更多挑战。此外，全球范围内还没有专门的放射性治疗药物的非临床研究指导原则正式发布，近年来批准上市的放射性体内治疗药物非常有限，也很难获得其它监管机构关于这些药物非临床研究的评价信息。综合来看，现阶段出台针对放射性体内治疗药物的非临床研究技术指导原则不是一件容易的事情。

3、更多指导原则有待出台

王鹏还表示，CDE已经组建了专门审评放射性药物的队伍，但多数审评员不具备放射性药物相关领域的背景，在深入理解放射性药物相关特性方面还需要一些时间。但随着越来越多放射性药物进入临床前和临床研究阶段，CDE审评的产品逐渐增多，经验也在不断累积、增加，“CDE可能正在讨论出台放射性药物CMC方面的指导原则。”

根据给药途径不同，放射性治疗药物可分为系统给药和局部给药。局部给药和系统给药的放射性治疗药物因给药途径不同，药物进入体内后的吸收、分布、代谢和消除过程存在显著差异，因此，两种不同给药途径的放射性治疗药物在临床研发的各个方面均存在较大差异。《征求意见稿》仅适用于系统给药的放射性治疗药物新药的临床研发，局部给药治疗，如碘[125I]密封籽源、钇[90Y]微球放射性药物，目前尚未有配对的指导原则，政策空缺还急需填补。

原子高科注册主管徐晓敏总结道，欧美基于放射性药物的特殊性，均有出台与之相匹配的注册文件。但我国《放射性药品管理办法》发布于1989年，虽然后来经过了几次修订，但没有太大实质性的变化。“近两年国内已出台的技术标准均在慢慢与国际接轨，但我国放射性药物管理体系，以及指导原则匹配度还需要再加强。”

4、国内核药注册的特殊之处

自从我国2019年《药品管理法》和2020年《药品注册管理法》实施以来，我国药品注册迎来临床试验默示许可制度和药品上市许可人制度，逐渐与国际放射性药物的管理办法接轨。

但同时，我国放射性药物的监管仍有特别之处。徐晓敏举例说，“例如，对于某些介入治疗药物，例如微球、密封籽源等这类产品在市场上占有一定的份额，在国外是按照医疗器械进行管理的，而在国内则是按照药品进行管理，给国内的研发及申报带来一定困难。”

葛强以微球为例对此进行了详细解读。目前CDE共批准了3个微球的IND（其中有1个已上市），第1个是方恩医药的钇[90Y]玻璃微球系统，属性界定为以药为主的药械组合，“按照我的理解，微球应该是药，系统中包括的灌注装置应该是械。”第2个是远大医药的钇【90Y】树脂微球，“和第1个上市的微球不同，这次监管部门将灌注装置界定成了包装组件进行申报。”第3个是纽瑞特的钇[90Y]炭微球，“我们在申报过程中也遇到了法规方面的困惑，于是和CDE交流，去标管中心做了属性界定，结果为药械组合。”

葛强表示，“再加上2011年国家出台的相关规定——放射性微粒不作为器械进行管理，国家药监部门对放射性微球共有4次界定，界定结果基本上是一致的：微球不是医疗器械，而是作为药品进行管理，要么是药品，要么是以药品为主的药械组合。”

02、治疗性核药的新看点

虽然近几年核药企业在资本市场越来越活跃，行业里涌现了越来越多的Biotech公司，恒瑞、远大医药等传统药企也进入到核药领域，不过辐联医药CFO吴艺霞表示，“核药领域的门槛和壁垒很高，内卷起来不太容易。”

放射性药品的监管涉及国家核安全局、生态环境部、交通运输部等众多部门，需要获得多个监管部门的资质认证才能开展核药业务。例如放射性药品具有放射性，需要接受生态环境部门的监管，拿到相应的《辐射安全许可证》才能开始做相关热试验。这对于初创企业来讲，是一件非常具有挑战的事情。纽瑞特在创业的前3年，都在搞建设，办理研发、生产所需的甲级资质的《辐射安全许可证》。

同时，这对于国外大药企也不是一件易事。王鹏表示，“诺华、拜耳等国外药企想把自己的一些核药产品引入到中国，通过本地化生产节约生产、运输配送等成本，但想要在国内找到满足他们要求的CRO/CDMO/CMO公司，是一个很大的挑战。”王鹏表示，国内核药领域的CRO/CDMO资源，以及符合EMA、FDA标准的CMO资源尤为短缺。

葛强表示，现在国外已经上市的放射性体内治疗药物比较有限，业界必须做新的东西，包括一些新的配体（小分子、多肽、抗体）、靶点的选择，以及怎样发现新的药物，这是未来很重要的方向。

他进一步补充道，核药要想产业化必须实现核素大规模稳定供应，纽瑞特计划今年下半年在国内实现钇90商业化供应，之后可能还会向亚太区输送钇90，“大概到今年10月或11月，我们应该能实现供货。”

“核素稳定供应是产业化的一个非常重要的方向。”王广林介绍，“现在大家主要关注Lu-177和Ac-225两个核素，此外中辐院戴雄新研究员正在做的铅-212、四川大学刘宁教授正在做的At-211，我觉得也是新的方向。再加上其他α核素、钇-90，都是大家比较关注的点。”

同时，他强调，核素供应问题的解决不能只依靠企业加大投入，有关政府部门也要出力解决反应堆、大型加速器制备Lu-177、Ac-225等核素的供应问题。

徐晓敏表示，未来诊疗一体化配对药物的研发可能会成为一种趋势，Lu-177标记的治疗药物可能成为一个突破点；RDC药物仍是重要的途径，寻找合适的靶向载体，实现精准诊疗；体内介入仍是实体肿瘤治疗的有效手段。

吴艺霞表示，核药不是一个全新领域，而是一个复兴领域。不到十年时间，从拜耳的Xofigo（氯化镭[223Ra]注射液），诺华的Lutathera（177Lu-DOTATATE），再到今年Pluvicto（177Lu-PSMA-617）获批，大药企在核药领域的高投入，以及在临床、商业化取得的成果证明了治疗性核药是非常有前途的。“但核药领域不能只靠一两个药的单独成功，如果未来两年内能够披露出更多亮眼的临床数据，那核药的价值将进一步得到验证，将有利于更多产品的上市推广。”

王鹏总结，“未来2-5年，国内外所有放射性药物企业需要不断探索，尤其是放射性治疗药物本身的内在规律，把现在Lutathera和Pluvicto个案的成功推广到更多的药物上。”