文｜氨基财经

创新药研发没有偶然，更无侥幸。

即便是在很多适应症证明过自己的明星产品，也不能保证在下一个适应症研发中取得胜利，哪怕是已经在早期临床取得理想数据的情况之下。

K药被寄予厚望的联合疗法“可乐”组合，便在晚期肝癌一线疗法征途中，上演了高开低走、大跳水的一幕：

其在Ⅰb期临床数据“爆表”，让人信心满满；但三期临床却证明那只是一场乌龙，与单药疗法相比，“可乐”组合并没有过人之处，令人唏嘘不已。

唏嘘之外，“可乐”组合失利同时也是对我们一种警示：一款创新药早期临床的成功，也仅仅只是证明其成功拿到下一阶段临床的门票而已。

如今虽然不少创新药企，仅凭早期单臂临床结果，就高呼“First in class”或“Best in class”，后期依然有可能变成没有意义的分子堆砌。

生存期延长7个月，令人瞩目的“王炸”

一直以来，默沙东“可乐”组合都是PD-1联合疗法中备受瞩目的存在。

“可乐”由PD-1单抗K药，和抗血管生成药物明星产品仑伐替尼组成。理论上，二者是绝配。

我们知道，肿瘤的肆意生长离不开血管攻击营养物质。作为多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂仑伐替尼，能够抑制与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK，从后方切断肿瘤的粮草。

与此同时，抑制异常血管的生成，能够使得肿瘤微环境的改善，增强PD-1相应率，真正起到1+1＞2的效果。

理论在实际中也得到了一定证明。“可乐”组合在早期临床中便展现了不错的临床数据。2018年的ASCO会议上，“可乐”组合在肝癌治疗领域一鸣惊人。

根据其针对晚期肝癌一线治疗的Ⅰb期研究KEYNOTE-524，在招募的30名患者中，客观缓解率为42.3%，无进展生存期达9.7个月。

2019年AACR会议上，默沙东更新的临床数据显示，该组合让患者总生存期达到20.4个月。这要远远超过一线疗法仑伐替尼的治疗效果。

在一项名为REFLECT的临床试验中，仑伐替尼单药对于晚期不可切除肝细胞肝癌患者的客观缓解率为24%，总生存期为13.6个月。也就是说，可乐组合将肝癌患者的生存期延长近7个月的潜力。

鉴于此，2019年7月25日美国FDA授予“可乐”组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除肝癌患者。

随后 KEYNOTE-524的数据还在不断更新，但其结果都未曾让人失望过。

除了在肝癌领域外，可乐组合还在肾癌、子宫内膜癌领域先后斩获美国FDA突破性疗法认定。

“可乐”组合强悍如斯，也吸引了一众国内药企跟进，包括君实生物、恒瑞医药等，在PD-1联合疗法的开发中，都借鉴了“可乐”组合的思路。

接连翻车，王炸组合也有软肋

不过，“可乐”组合在肝癌适应症的开发中，让人失望了。

8月3日，默沙东和卫材宣布K药联用仑伐替尼，一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究，未达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点：

虽然有改善趋势，但结果不具有统计学显著改善意义，备受期待的可乐组合，还是在一线治疗晚期肝癌的适应症翻了车。这也意味着，其在肝癌领域输掉了最重要的一战。

对此，默沙东把锅甩给了仑伐替尼。表示仑伐替尼在LEAP-002研究中取得了较以往更好的总生存期数据。这在肝癌领域屡见不鲜，但依然摆脱不了“可乐”不保险这一事实。

实际上，这并非是“可乐”组合第一次在三期临床中翻车。

2021年，“可乐“组合的LEAP-007三期临床试验以失败告终，在一线治疗非小细胞肺癌，也没能显示出超越K药单药的效果，首尝败绩。

在今年ASCO大会上，默沙东公布的一项名为LEAP-011的3期临床试验显示，对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，相较于K药单药治疗，“可乐”组合也没有显著提高无进展生存期和总生存期。

“可乐“组合一系列的失利，告诉了我们一个残酷的现实：即便前期的数据再辉煌，后期临床中一切都可能被推翻重建。

早期临床数据不保险，谁都没有安全港

“可乐”组合肝癌适应症“翻车”，不是创新药研发领域第一个临床数据反转的例子，也不会是最后一个。

毕竟，早期临床数据的成功，想要在后续临床中复制并不容易。根据一项研究数据，即便经历过了Ⅰ、Ⅱ期临床的死亡谷，三期临床的失败率仍然高达42.2%。

不难预见，“九死一生”的故事，只会在创新药研发领域一遍又一遍演绎。

这一点，国内投资者或许已经深有感触。最为典型的例子，便是备受关注的TIGIT单抗，因为罗氏早期临床的而大火，如今因为罗氏的接连失利而备受质疑。

这也告诉我们，不管任何时候，都要保持绝对的客观理性。

近些年来，创新药的繁荣发展加之资本的推波助澜，使得不少国内创新药企创新成果开始显现。

但部分创新药企，仅靠着早期临床的单臂试验，就早早打出了“First in class”和“Best in class”的口号“往前冲”，显然并不符合创新药研发规律。

“可乐”组合的失败，又一次为我们敲响警钟。不管是投资者，还是创新药企，谨慎的对待早期临床试验，减少试错成本，才是生存之道。