文|动脉网

节前一条FDA法案变更的消息，将类器官行业推向风口。

“今天都接待了好几拨投资人。”节后的一天，鼎晖投资高级合伙人柳丹博士告诉动脉网。2021年5月，他所在的基金投资了国内一家类器官企业，后者的新一轮融资在今年反复爆发的新冠疫情中，进展有些迟滞，但也顺利完成了。当他把这家公司融资已经关闭的消息告诉陆续前来追问的投资人时，对方纷纷要求再开一轮、拿下股份。

然而，在近一年半前的那次投资决策会上，他曾内部冷静地预判到，“当时我在内部讲，现在投类器官，我们其实提前了两步。一步是合规使用，另一步是监管认可。”在他看来，整个类器官行业，只有走完这两步，才可能迎来爆发。但这两步一定都能走完，而这两步的预计完成时间，他推测会在3年左右。而这个时间表的实际推进速度，显然超出了他的预想。

现阶段，类器官技术的商业化应用主要聚焦在肿瘤伴随诊断和新药研发，在一定程度上提升了肿瘤精准医疗的效率，也填补了新药研发中疾病模型的部分空缺。但作为一种突破性的黑科技，类器官行业此前的关注度其实并不高。

曲折成长

在国内，类器官技术商业化的历史不长。

目前活跃在市场上的类器官企业，多成立于2016年后，到2019年前后，这些新兴的企业才开始获得资本关注，陆续完成天使轮融资。而他们密集获得大额的稍后轮次融资，是在2021年，入局的投资机构包括鼎晖VGC、国投创新、凯风创投、德联资本等明星机构。

不过，在早期成长阶段里，国内类器官行业的投资机构和创始团队没能将这项创新技术的商业化应用逻辑理得太清。这样一来，在早期，大多数类器官项目并没有交付投资人满意的答卷。“有的投资人几年下来看不到被投企业业绩稳定增长的希望，已经内部否定了这笔投资，”一位投资人向动脉网透露，“还有的机构则将筹码分散在多个专注不同方向的类器官项目上，来分散风险。”

毫无疑问，类器官本身是一项颇具想象空间的创新技术。从定义上看，类器官是指利用成体干细胞或多能干细胞在体外，通过三维培养的方式来形成具有一定空间结构和功能的组织类似物。通常来讲，完整的肺类器官应该具有正常的呼吸功能，而胃类器官则可以消化食物。通过培养类器官，研究者们可以更好地开展疾病发生发展机制、药物代谢路径等一系列研究。2019年至2020年间，在欧美已经火过一轮的类器官科研热传到国内，国内的类器官基础研究数量一举跃居全球第二。

但受制于技术水平、产业化和商业落地实力，类器官企业在创业之初往往是摸着石头过河。

目前，国内类器官技术应用最风生水起的领域是精准医疗。有从业者向动脉网估计，每年国内类器官精准医疗采集样本已经超过万例，而随着《类器官药物敏感性检测指导肿瘤精准治疗临床应用专家共识》在2022年7月发布，类器官技术的临床应用也在快速成熟，这让许多难治性、晚期耐药、罕见性、有“同病异治”需求的肿瘤患者得到更好的治疗。

具体而言，在类器官精准医疗应用的过程中，由专业人员将内镜、穿刺等工具采集的患者肿瘤组织进行染色、培养，约4天后形成典型类器官结构，约1周后传代培养，传代4天左右，即进行96小时的药物处理实验和相关细胞增殖活性测定，据此预测患者对特定药物的敏感性。

以往，类似的肿瘤药物敏感性实验，需要将人体的肿瘤细胞种植在老鼠的皮下组织中，经过两个月左右的饲养，可以让肿瘤细胞在老鼠中正常生长，并通过对老鼠使用不同的治疗方案来筛选有效的治疗方案。这种药敏检测方式定价在10万元~20万元之间，普及性差，而肿瘤体外类器官药敏试验只需要1万元左右，培养周期只有1周，可及性大大增强。

动脉网了解到，现阶段，类器官精准医疗主要应用在肿瘤药物筛选中。目前，类器官技术已经覆盖的癌种包括肺癌、乳腺癌、胆管癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、肾癌、喉鳞癌、下咽癌、肾透明细胞癌、未分化甲状腺癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、尤文肉瘤等20余种类器官，部分肿瘤器官体外培养的成功率高达95%。

其中，以结直肠癌为主的消化道肿瘤，是类器官精准医疗应用相对集中的病种。有临床试验数据证实，直肠癌类器官可以准确概括相应肿瘤的病理生理和遗传变化，患者的化学放射反应与直肠癌类器官反应高度匹配，准确度为84.42%，敏感性为78.01%，特异性为91.97%。

“类器官技术在肿瘤领域的应用，最早起源于消化系统中的大肠癌。”大橡科技CEO周宇告诉动脉网，“但实际上，像小细胞肺癌、三阴乳腺癌等，对类器官药敏检测的需求都十分旺盛。我们正在为此而不懈努力，争取为更多刚需患者提供标准化的检测服务。”深耕药企服务的大橡科技，也在近期布局精准医疗，正在各大核心城市陆续建立实验室。

“类器官精准医疗可能是一门好生意，但或许尚不是一笔好投资。”一位投资者向动脉网表示。现阶段，类器官精准医疗企业面临两大困境。

一方面，肿瘤细胞培养的成功率太低。动脉网了解到，有的类器官企业一年可以采集数千例患者样本，但能够建立起的活性疾病模型不足百例。丹望医疗联合创始人华国强教授也提到，类器官技术的产业化应用涉及长期的技术积累、充分的临床验证和多元化的技术创新。而大橡科技的周宇则表示，类器官应用尽管起步门槛不高，但标准化、自动化过程却是一项繁重的任务。

另一方面，肿瘤高度异质性导致规模化应用困难。在类器官精准医学实验中，每次都需要基于患者和样本情况，做个性化设计，而不同瘤种、不同部位样本、样本中的不同细胞类型，都对应着不同的培养方式和配方，这就要求研究者根据样本具体情况，做一系列的临时安排。换言之，短期内，类器官精准医学难以实现产品化，市场规模的提升也较慢。

此外，即便完成了技术和工业化的迭代，真正有需求的也有机会通过类器官精准医疗来获益的肿瘤、罕见病患者，在存量和增量人群中的比重也相对有限。从这个意义上讲，类器官精准医疗行业的成长性还有待探索。

药企服务需求正持续打开

此番点燃投资人热情的，是在FDA新的监管法案之下，类器官在新药研发中取代实验小鼠、甚至实验猴的可能性。根据FDA现代化法案2.0（S.5002），新药研发的动物实验被调整为“非临床测试和试验”，让类器官试验数据得以成为监管层认可的新药临床试验注册证据。

“动物实验是新药研发中十分关键的环节，也是成本消耗大段集中的阶段，如果类器官实验可以提供监管层认可的验证数据，市场空间无疑是巨大的。“柳丹博士表示，”当然，现阶段类器官在新药研发中的应用主要是辅助性的，需要验证，未来5年内也难以规模化替代动物实验。”

在此之前，类器官技术已经被广泛应用在新药研发中。公开资料显示，自 2016 年起，类器官技术已被纳入临床试验中，截止2020年 9 月，FDA 官方已备案了 63 起临床试验。2017 年起，在中国国内注册并获伦理委员会批准的类器官临床试验研究约有 20 项，涵盖 8 个癌种。

实际上，在国外，类器官在新药研发中的应用，已经成为大药企争相布局的新技术。

自2015年开始，强生、默克、AZ、辉瑞、赛诺菲等纷纷在新药研发中引入类器官技术，涉及肠、脑等类器官。此外，艾伯维、默克、诺华等20多家TOP制药公司联合成立了非营利性组织IQ Consortium(创新与质量联盟)，致力于推动类器官芯片的标准化应用，加快药物研发进程。一系列针对肝、肾、肺等模型的行业标准已经发布。

而国内方面，类器官在新药研发中的应用起步稍晚，但监管、产业端推动的力度越来越大。

从2021年起，我国正式从科研和监管层面系统推进类器官芯片技术的发展。2021年1月28日，科技部发布关于《“十四”国家重点研发计划六项重点专项2021年项目申报指南》征求意见的通知，将“有机基恶性肿瘤疾病模型”列入“十四”国家重点研发计划，将启动首批重点专项课题。4个月，中国CDE首次在《基因治疗和细胞治疗验证指南》中将类器官纳入基因治疗产品的非临床药理学研究。

产业端，药明康德、恒瑞医药、百济神州等纷纷将类器官技术应用到新药研发中。

其中，百济神州作为唯一的中国制药企业，成为前述IQ Consortium联盟成员，并在2021年12月，与国内类器官领先企业创芯国际签署战略合作协议，共同建立新型类器官药物研发技术平台。恒瑞医药的转化医学部则建立了体外类器官培养技术平台，可在模拟人体器官和肿瘤微环境中进行药物研究。

此外，跨国制药公司也将中国创新中心项目扩展到“类器官”相关领域。比如，2020年，默克中国创新中心开始探索创新型“类器官”平台。罗氏制药科学在中国的关键项目之一便将人体模型系统(类器官和微生理系统)应用于药物研发。

“实际上，国内很多药企都已经在用类器官实验来辅助验证新药的部分理化性能，包括药敏、模型构建的功能性试验等，”柳丹博士告诉动脉网，“但是目前，这些试验的目的是帮助药企研发团队提高内部试验的效率，而用于新药临床试验的非注册申报。”

动脉网了解到，进入2022年以来，国内类器官企业的药企业务增长显著，合作药企和交付项目数量都在稳步增长。“药企也很清楚，类器官实验对科学判断和研究验证有加分的。”柳丹博士指出，“未来，可能会有越来越多药企以辅助试验的形式开始尝试类器官试验。”

三重困境有待突破

当然，面向药企的类器官实验要全面推开，还有很长的路要走。“类器官实验在临床前研究中的比重，还非常小。”一位从业者表示。这背后，有技术的不足，更有制度的制约。

首先，类器官技术本身成熟度不高。从细胞到器官，首先得构建由多重细胞组合而成的体系，其次是单一器官功能的完善和验证，最后还需要将多个器官相串联，来模拟完整的人体生理过程。这个过程涉及复杂的技术细节，大多数商业化的类器官公司，技术能力还停留在从第一阶段的细胞系走向第二阶段的单一器官的过程中。随着越来越多元的创新被应用到类器官实验中，这项技术也将更快趋于成熟。比如，类器官和器官芯片的结合，形成了类器官芯片技术，可以认为是类器官技术的升级版。这就可以在确保可控性和重复性的前提下，构建更为复杂的多器官生理病理模型。

其次是样本合规的层面。实践中，细胞样本的主要来源是入院患者。医生采集患者样本的过程，可以通过知情同意的方式来实现合规，即患者允许医生将自己的样本作为临床研究的材料。但如果临床研究的目的从理论研究走向商业化，则可能超出了患者知情同意的范围。换言之，简单地将精准医疗场景中的采样方式应用到药企服务这个场景，可能导致样本来源不合规，从而也会限制类器官实验数据在新药研发中的进一步应用。毕竟，从提供辅助性的研究结论，到支持新药研发，类器官技术还涉及细胞株来源、培养的合规问题，只有符合条件的类器官才能用来做临床前验证。

动脉网了解到，针对样本合规问题，一些类器官企业已经尝试找到更适合药企服务的细胞株来源。比如，2021年末，大橡科技就与武汉国家级人类遗传资源库建立了战略合作，在共建类器官样本库、开发类器官模型并面向全球药企及科研机构开展商业化应用方面深度合作。

第三是数据合规的层面。这涉及类器官实验结果对药企的价值。无疑，FDA现代化法案2.0让类器官实验正式进入监管门槛，这也将推动国内监管层将类器官实验数据纳入注册审批。有从业者向动脉网透露，国内监管层已经尝试通过与类器官企业合作，来起草相关监管标准。

诚然，监管开闸极大点燃了行业和投资者的热情，但类器官这项创新技术真正实现广泛应用，无疑还有许多踏实的工作需要完成，有更多未知等待探索。