文|氨基观察

天使还是魔鬼？一直是JAK抑制剂的争议所在。

在艾伯维等药企看来，JAK抑制剂自然是天使。作为自身免疫疾病领域的重要产品，艾伯维的Rinvoq今年第三季度销售额达6.95亿美金，且增速高达59.3%。

这一背景下，艾伯维已经将Rinvoq视为Humira的继任者之一，寄予厚望。

但在艾伯维乐观的同时，欧洲药品管理局安全委员会下达建议，限制4类高风险人群使用JAK抑制剂。被限制的品类中，也包括艾伯维的Rinvoq。

一直以来，副作用都是JAK抑制剂的不确定因素。在欧洲药品管理局之前，FDA于去年就出台了相应的措施，推后了JAK抑制剂在治疗中的顺位，且适用人群范围更广。

优点和缺点同样突出，让JAK抑制剂的未来充满变数。那么，JAK抑制剂究竟会成为“天使”吗？

01 免疫领域的“多面手”

艾伯维将Rinvoq视为Humira的继任者之一也无可厚非。某种程度上来说，两者极度类似。

Humira能够成为“药王”，原因在于两点：

其一，适用人群广。2012年，Humira登顶“药王”之位时，共获批9项适应症；如今早已超过10款。

其二，自身免疫疾病特殊性，导致用药周期相对较长。比如，在银屑病等领域，患者需要终身服用，直到该药不能控制病情。

正是基于上述两大特点，Humira经久不衰，销售额爬坡期直至专利到期之时。

或许，Rinvoq也有这个可能。

JAK抑制剂针对的JAK激酶，是整个JAK-STAT信号通路的核心。而JAK-STAT信号通路正是目前为数不多的已被证明的免疫调节通路之一。

如类风湿性关节炎、银屑病、血液系统疾病等在内的很多疾病，都被证明需要经过JAK-STAT信号通路的传输。

这也意味着，如Humira一样，Rinvoq也具备适应症不断扩充的可能。

的确如此，就在不久前，FDA刚刚批准了Rinvoq的一项新适应症，用于非放射学中轴脊柱关节炎成年患者的末线治疗（经过多线治疗失败，或不适用于Humira等肿瘤坏死因子抑制剂的患者）。

这是Rinvoq获批上市的第六项适应症。就当前艾伯维对Rinvoq的临床开发策略来看，其适应症未来还具备继续扩充的可能。

与此同时，Rinvoq针对的适应症也集中在自免领域，具有用药周期长、频次高的特点，潜在天花板同样不低。

这一点，通过其销售额表现也能窥探一斑。2022年第三季度，Rinvoq销售额达到6.95 亿美元，同比增速为59.3%。也不难理解，为什么艾伯维会对Rinvoq寄予厚望。

02 不断“打压”的监管

不过，JAK抑制剂不仅有艾伯维的乐观，也有监管的不断警告和施压。

就在2022年10月28日，欧洲药品管理局安全委员会（PRAC）下达建议措施：

由于当前获批的JAK抑制剂存在严重的副作用，包括心血管疾病、血栓、癌症和严重感染等，因限制个别人群使用。

PS：受到限制的JAK抑制剂，包括艾伯维的Rinvoq，辉瑞的Cibinqo和Xeljanz，礼来的Olumiant、吉利德的Jyseleca等。

根据委员会建议，不适用JAK抑制剂的人群包括，65岁以上的患者、心脑血管风险较高的患者，以及吸烟等肿瘤风险因素较高的患者。

另外，对于血栓风险因素较高的患者，虽然不限制使用，但委员会也作出了减少使用剂量的建议。

那么，委员会为什么会限制JAK抑制剂使用呢？

原因在于，根据辉瑞的Xeljanz和Incyte/礼来的临床结果，JAK抑制剂会诱发心脑血管、血栓、严重感染等副作用。

基于此，委员会认为，在所有获批适应症的使用群体中，都会出现这些潜在风险，因此提出了限制使用的规定。

实际上，在欧洲药品管理局采取行动之前，美国FDA也是基于Xeljanz的安全性隐忧，对大部分JAK抑制剂作出限制：

JAK抑制剂在美国的使用范围，局限在至少尝试过TNF抑制剂治疗但失败的患者身上。

也就是说，FDA推后了JAK抑制剂在治疗中的顺位；与此同时，FDA还对药物增加了黑框警告。

与欧洲药品管理局的政策相比，FDA出台的政策适用于所有患者，打击范围更广，影响也会更加深远。

正是在FDA政策的影响之下，辉瑞的Xeljanz销售额出现了大滑坡：

2022 年上半年，Xeljanz销售额暴跌29%。Xeljanz销售额下降的原因，正是美国市场需求大幅减少。

虽然安全性问题目前主要来自Xeljanz，但种种迹象来看，包括Rinvoq在内的JAK抑制剂，天花板，或许也会受到相应影响。

03 机会与风险同在

JAK抑制剂的天花板究竟如何，必然也是国内药企关心的问题。

作为市场热度较高的一类创新药，自然少不了国内药企的身影。2022年10月16日，泽璟制药的杰克替尼上市申请获药监局受理，适应症为治疗中、高危骨髓纤维化。

若杰克替尼顺利获批上市，有望成为首款国产JAK抑制剂。与此同时，包括恒瑞医药研发的JAK抑制剂SHR0302等，也都接近上市。

某种程度上来说，部分国产JAK抑制剂，也可能出现海外产品出现的副作用风险，这是由其机制决定的。

目前获批上市的部分JAK抑制剂，之所以会有产生较大的副作用，原因在于选择性不高。

JAK家族一共发现了四个成员：

JAK1：主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤相关；

JAK2：主要与真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板增多症等疾病相关；

JAK3：主要与急性巨幼细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤等疾病相关；

TYK2：主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。

JAK家族的每个成员都发挥着多种作用，所以当JAK药物对其他JAK家族成员出现抑制的时候，会产生多种副作用。

根据机制来看，目前部分国产JAK抑制剂的选择性同样不高。比如，泽璟制药的对包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有显著的抑制作用。这也意味着，其或许也会遭遇相应的困扰。

当然，并非所有的JAK抑制剂都会面临这一问题。参照海外药企研发进程来看，差异化结构设计可以获得选择性的JAK抑制剂，从而打开天花板。

比如，经过层层改造、优化后，百时美施贵宝终于得到了一款成功的TYK2抑制剂。接受该药物治疗的患者，并没有发现与JAK1、JAK2、JAK3相关的不良反应信号。

一场关于TYK2抑制剂的追逐战已经开启，国内药企也没有落下。目前，包括高光制药、嘉越医药、启元生物、诺诚健华、海思科、百济神州等药企，都在开展TYK2靶点药物的研发。

对于JAK抑制剂这样优点和缺点同样突出的产品，必然是风险与机遇共存。谁能用技术解决相应的问题，自然也能获得丰厚的回报。