文|氨基观察

Claudin18.2靶点，是体现中国创新药行业崛起的一面镜子。

据不完全统计，国内当前有50余款Claudin18.2靶向药处于研发阶段；该靶点不仅入局者众，参与角逐的技术路线更是多样，包括单抗、双抗、ADC和CAR-T。

悄然间，国内药企已经主导了Claudin18.2靶向药这一研发领域。在体现创新实力提升的同时，Claudin18.2靶点也体现了国内药企的担当所在。

创新药研发向来九死一生，Claudin18.2靶点更是如此。在今年11月份之前，全球还没有一款Claudin18.2靶向药踏过3期临床。

换句话说，该靶点的成药性尚未得到确证。入局的众多国内药企，都可能面临血本无归的局面。

好在，Claudin18.2靶点“是否能够成药”的问题，日前终于有了答案。

11月17日，日本药企安斯泰来宣布，其Claudin18.2抗体IMAB362首个三期临床成功：

针对Claudin18.2阳性/HER2阴性的复发性转移性胃癌患者，IMAB362化疗组合不仅达到无进展生存期主要终点，同时达到总生存期的次要终点。

率先冲出重围的安斯泰来，彻底打消了市场关于Claudin18.2靶点能否成药的疑虑，也宣告了国内药企的努力不会白费。

值得关注的是，Claudin18.2靶点的未来，大概率属于国内药企。因为IMAB362分子存在缺陷，虽然拿下FIC桂冠，却难以抵挡后来者的冲击。

那么，未来哪家国内药企能够胜出？

01 种子选手

虽然Claudin 18.2靶点专为靶向药研发而生，但要想研发一款成功的Claudin18.2靶向药却不容易。药企们面临的一大障碍，是靶向药的选择性问题。

因为Claudin18.2的“同胞兄弟”Claudin18.1，在细胞外结构域中丰富表达，且与Claudin18.2仅相差8个氨基酸。

这导致，一旦靶向药对Claudin18.2的选择性不够，就容易错误的与Claudin18.1结合，影响药物治疗效果的同时，还会对人体带来较强的副作用风险。

毕竟，Claudin18.1与Claudin18.2不同，除了在肿瘤细胞上表达外，还广泛分布于人体的正常细胞中。

依此看，在国内众多入局Claudin18.2靶向药研发的药企中，有希望脱颖而出的种子选手大致需要符合两个条件：

一是具备高选择性分子研发能力，证明其未来具备可能性；二是至少拥有具备说服力的临床数据的验证，如果没有足够多的数据，问题就暴露不出来。

目前，同时符合两大基准的种子选手，暂时只有创胜集团和科济药业。

创胜集团的TST001是一款单抗，其通过独特的表位设计，仅与Claudin18.2结合，而不与Claudin18.1结合。

由于TST001是全球进展第二的Claudin18.2靶向药，安全性和疗效数据已得到充分验证。

2022年ESMO大会上，创胜集团公布了TST001联合CAPOX，作为晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌一线治疗的中期数据：

根据RECIST1.1标准，15例可测量病灶的患者疾病控制率高达100%，其中73.3%的患者肿瘤呈现部分缓解。

根据RECIST1.1标准，部分缓解指的是“肿瘤病灶直径之和，比基线水平减少至少30%”。这是实体瘤疗效评价标准中的关键指标，说明患者对治疗有积极响应。因此，中期数据中73.3%的缓解率，代表着更多的患者，有可能从治疗中实现生存获益。

在实现更高缓解率的同时，TST001的安全性也极为出色：

治疗中出现的不良事件（无论有无因果关系），超过80%为轻微的1-2级，且主要是恶心、呕吐、贫血等可控反应，并没有导致停药情况的发生。

这些数据无疑表明，TST001已具备成为种子选手的能力。

科济药业的CT-041则是一款CAR-T疗法。CT-041由经融合了人源化的抗Claudin 18.2单链片段变体的CAR遗传修饰的T细胞组成，具备有效靶向及消除在细胞表面表达Claudin 18.2的肿瘤细胞的可能。

目前，CT-041针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的研究，已经处于确证性Ⅱ期临床实验。若后续临床数据优异，CT-041也将成为潜力黑马。

除此之外，包括信达生物等一众选手，也在埋头前进。众多国内各位种子选手正踌躇满志，向Claudin 18.2靶点的至高点发起冲击。

02 虎口夺食

面对IMAB362这个暂时性的领先者，国内企业各有竞争策略。不同选择，根植于这些公司过往经验，可调动资源和对自身产品的信心。

大部分企业选择从末线治疗做起，比如科济药业的CT-041或康诺亚的Claudin 18.2 ADC药物CMG901等。

也可以理解，对于新疗法来说，末线治疗是最合适的切入点，这既符合伦理也最保险。

但对于肿瘤药物来说，只有成为一线疗法面向更多患者，才能最大程度证明其价值所在。因此，全球重磅炸弹药物的研发路径相对一致，经过多年临床试验，实现从末线再到一线的扩展。

一线疗法，必然也是Claudin18.2靶向药的至高点。也正因此，安斯泰来的单抗药物IMAB362，从一开始就选择联合化疗冲击胃癌一线疗法。

部分国内药企没有避其锋芒，而是选择虎口夺食，比如创胜集团的TST001。

正如上文提及，TST001正在开展联合CAPOX，作为晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌一线治疗的临床研究，且进度全球第二。目前，TST001该研究的中美III期临床试验正处于计划阶段。

与此同时，TST001又和胃癌新晋一线疗法O药展开联合攻坚，形成了差异化布局。

值得注意的是，创胜集团是全球首家开展Claudin18.2/PD-1/化疗联合疗法的公司，有望引领下一轮一线胃癌治疗领域的方案，拉开与其它选手的差距。

就现状而言，安斯泰来的IMAB362/化疗组合，能否挑战O药/化疗组合，还有待进一步的临床数据披露。根据安斯泰来披露的2期临床数据：

针对Claudin18.2高表达人群，IMAB362/化疗组合有一定优势（非头对头），但鉴于Claudin18.1、Claudin18.2的蛋白质序列重合度高达92%，因此筛选出真正的Claudin18.2高表达患者仍是一大挑战，这是影响该疗法“成绩”的一个变数。

相对而言，同样是挑战O药/化疗组合，创胜集团的TST001/O药/化疗组合胜算更大。

一直以来，PD-1抑制剂的疗效，都受到患者PD-L1表达量的制约。患者PD-L1表达量越高的群体，临床获益情况越明显；反之，则获益情况越差。

这也是O药/化疗组合，在一线治疗胃癌过程中的BUG所在。

虽然，O药/化疗组合对该群体所有患者都有效果，但对PD-L1低表达（CPS<5）患者群体，获益风险比存在争议。

针对低表达患者群体，O药/化疗联合疗法的生存获益有所下降，而风险（副作用）则会相应提升（约10%）。

也正因此，欧盟虽然批准O药/化疗一线治疗胃癌，但仅限于PD-L1 CPS ≥5的患者；日本批准O药/化疗一线治疗胃癌没有限定群体，但规定PD-L1在CPS<5或未知的情况下，应考虑患者的整体健康状况和获得后续治疗的机会，再决定使用O药/化疗或单独使用化疗的治疗手段。

而大部分Claudin18.2阳性胃/胃食管腺癌患者，都属于PD-L1低表达患者。一项在中国展开的研究显示， 约80%的Claudin18.2阳性胃/胃食管腺癌患者PD-L1 CPS<5。

这意味着，强悍的O药/化疗组合，在一线治疗Claudin18.2阳性胃/胃食管腺癌患者过程中，充满着变数。

正是基于此，创胜集团开展了TST001联合O药的一线治疗胃癌的临床研究。

理论上，Claudin18.2靶向药可促进T细胞浸润和抗原递呈，从而提高免疫检查点抑制剂的疗效。

的确如此，在临床前模型中，创胜集团的TST001在加入PD-1抑制剂及化疗后，就产生了协同效应。

这一结果，无疑表明TST001/O药组合有望解决O药/化疗一线治疗胃癌存在的局限性，为那些可能无法从抗PD-（L）1治疗中受益的患者，提供治疗新选择。

综合来看，在一线胃癌领域围追堵截，另辟蹊径的创胜集团，面临的变数或许也会更小。

03 决胜极限

对于一款创新药来说，能否给更多患者带来治疗选择，是衡量其价值的唯一要素。

就Claudin18.2靶向药物而言，判断谁能更上一层，首先要看能否坐稳一线疗法，这是最基础的竞争力；其次要看能否覆盖中表达，甚至低表达患者，这是决定天花板高低的最核心因素。

IMAB362的缺陷在于，其分子亲合力较弱，导致疗效受到患者肿瘤细胞Claudin18.2表达比例的牵制，只对高表达患者有效。

根据ClinicalTrials.gov，IMAB362联合CAPOX作为晚期或转移性胃癌及胃食管连接部癌一线治疗的三期临床，针对的只有Claudin18.2高表达（≥ 75%）患者。

而在所有实体瘤中，Claudin18.2高表达患者仅占33%—37%；在患者群体规模最大的胃癌领域，高表达患者占比更是仅有20%左右。

显而易见，Claudin18.2靶点争夺战中，只有满足低表达患者的临床需求，才更具临床价值。

目前来看，国内药企脱颖而出的关键，是“优化”分子的技术实力。

比如，创胜集团的TST001，通过不同的表位设计、降低抗体Fc区域的岩藻糖含量两大举措，使其抗体具备与肿瘤细胞更高的亲和力、和NK细胞更好的结合效率的两大潜在优势，最终拥有满足低表达患者、超越IMAB362的潜力。

如下图所示，根据创胜集团研究，TST001的ADCC活性显著优于IMAB362。

这一优势让TST001具备覆盖Claudin18.2中表达患者的可能。如下图所示，根据今年9月创胜集团在ESMO公布的临床数据，TST001针对中表达患者效果同样突出。

与此同时，创胜集团表示，未来还会在低表达患者中展开临床研究。若TST001最终能够覆盖到中、低表达患者，无疑能够超越IMAB362，做到全面领先。

当然了，不仅是创胜集团，国内其它药企均有机会通过自身能力，设计出战斗力更强的分子，上演后来居上的好戏。

信达生物布局多个技术路线的目的就在于此。目前来看，其Claudin18.2/CD3双抗IBI389或有一定潜力。

IBI389“一只手臂“结合肿瘤细胞上表达的Claudin18.2，“另一只手臂”结合T细胞上的CD3，或具有高效率和高选择性杀伤Claudin18.2肿瘤细胞的能力。

临床前结果表明，在Claudin18.2低表达的细胞系中，IBI389仍能与肿瘤细胞结合，表现出明显的抗肿瘤效应。

这意味着，IBI389后续有望覆盖Claudin18.2中低表达人群，扩大潜在获益人群范围。当然了，IBI389能否达到目的，还需经过人体临床研究的检视。

参考海外药企研发历史，不管任何“技术”都存在变数。比如，在今年完成1期临床之后，安进的Claudin18.2/CD3双抗AMG 910已经悄悄的从公司管线中“消失”。市场推测，安进的AMG 910或许遇到了安全性问题。

总体而言，如何基于自身技术实力，改造出更优效的分子，以触达更广泛的患者群体，也是所有管线还处于早期阶段的国内药企面临的挑战。

当然了，不管怎么说，随着安斯泰来证明了Claudin18.2靶点的成药性，Claudin18.2靶向药物市场正超预期发展，具备竞争优势的公司，终究会跑得越来越快。