文|氨基观察

自2013年诞生以来，BTK抑制剂伊布替尼一路狂奔。2021年，其为艾伯维带来了98亿美元的收入。

超强的吸金能力，使得BTK抑制剂吸引了众多选手加入竞争。目前，全球范围内已有5款BTK抑制剂获批上市。这还没完，还有上百款BTK抑制剂处于在研阶段。

当然，不是所有的BTK抑制剂都拥挤在血液瘤领域。一些药企试图在自身免疫疾病领域，重建BTK抑制剂的江湖秩序。

只是，创新药开疆拓土向来不易。今年以来，BTK抑制剂在自身免疫疾病领域的探索，频频翻车。

先是赛诺菲因为潜在的肝损伤风险，而被FDA叫停临床试验；后有诺诚健华重蹈赛诺菲覆辙。

看起来，想要重建BTK抑制剂的领土，是一场颇具挑战的战争。

01 挥之不去的肝损伤风云

多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，免疫系统会攻击中枢神经系统导致脱髓鞘和神经变性。

当前，尚无一款药物能够真正治愈多发性硬化症，患者们对于一款效果更好的药物翘首以待，BTK抑制剂希望成为“游戏规则改变者”。

不少大厂均瞄准了这一适应症。不过，在征服多发性硬化症的路上，BTK抑制剂领域的探索者们，似乎躲不开“肝损伤问题”。

今年10月，德国默克更新了BTK抑制剂Evobrutinib，治疗复发性多发性硬化症的2期临床数据。

虽然Evobrutinib治疗效果不错，在复发性多发性硬化症患者中年化复发率很低，药物疗效持续时间长达三年半。

但不可忽略的是，Evobrutinib存在较高的肝损伤风险。在临床试验中，治疗组转氨酶升高的患者比例达26%。

转氨酶是反映肝细胞损伤的指标，转氨酶升高意味着患者的肝功能出现问题。因为这一问题，更是有11%的病人退出试验。

默克的经历并非偶然，赛诺菲在多发性硬化症领域的探索，也遭遇了肝损伤的问题。

2022年6月30日，FDA暂停了赛诺菲Tolebrutinib在多发性硬化症和重症肌无力的开展的3期临床试验，原因就是出现多例药物引发的肝损伤。

如今，BTK抑制剂肝损伤问题还在蔓延，国内选手诺诚健华同样难以幸免。

12月23日，诺诚健华发布公告表示，FDA已对奥布替尼用于治疗多发性硬化症实施部分临床搁置，在美国进行的II期研究将不会开展新的患者招募。

促使FDA做出这一决策的原因，同样是在临床试验过程中患者出现了肝损伤。这一消息对于诺诚健华来说，影响可谓不小。

毕竟，BTK抑制剂在自身免疫疾病的探索，是支撑诺诚健华估值的关键。受该消息影响，诺诚健华股价跌停，市值蒸发了55亿人民币。

02 影响究竟几何？

看起来，肝损伤是BTK抑制剂在自免征程上的常见障碍。这到底是多发性硬化症患者自身原因，还是BTK抑制剂的锅？目前尚未有答案。

那么，挥之不去的肝损伤影响，又将带来什么后果呢？参照海外药企经历，存在影响，但结果未知。

来看最近的例子赛诺菲。如上文所说，赛诺菲的Tolebrutinib在6月，被FDA暂停了临床患者入组。赛诺菲认为，Tolebrutinib对肝功能正常的人群影响有限。

后续，赛诺菲修改了临床试验方案，在入组患者中将以前存在肝功能障碍的患者排除，并且增加对患者肝功能的检测频率。

经过临床调整后，10月Tolebrutinib治疗多发性硬化症的临床试验得以继续招募患者。

而默克的BTK抑制剂Evobrutinib，虽然在二期临床中出现了肝损伤，但并未成为其临床急需推进的拦路虎。目前，默克针对多发性适应症的注册性3期临床试验，仍在进行中。

总而言之，BTK抑制剂带来的副作用，不至于将BTK抑制剂通往多发性硬化症的路堵死。

那么，诺诚健华暂停的临床，又将走向何方呢？据诺诚健华所述，影响可能有限。

一方面，患者转氨酶升高的情况，在停用奥布替尼后均可逆转。简单来说，就是出现肝损伤这一副作用的患者，副作用可能有限。

另一方面，在临床试验中，发生转氨酶升高的病例数极少。诺诚健华表示，目前针对多发性适应症的二期临床试验患者入组已经接近尾声。超过80%以上的患者已经用药70天以上，并且没有观察到转氨酶升高。

按照FDA的要求，受试者如果使用奥布替尼超过 70 天则可以继续使用奥布替尼。也就是说，超过80%以上患者的临床试验还可以继续。

若真如诺诚健华所说，那么此次肝损伤风波或许只是小挫折。当然，至于真相是否真如公司所说，还有待时间给出答案。

目前来看，市场对该说法存在一定疑虑。正如上文所说，诺诚建华股价应声跌停。或许，渤健对奥布替尼态度将是“风向标”。

去年7月，渤健以1.25亿美元首付款以及8.12亿美元的里程碑款，获得奥布替尼治疗多发性硬化症的海外权益。

若“大腿”渤健终止奥布替尼相关临床，或者出现退货的情况，那么说明奥布替尼的肝损伤风险的潜在影响不容乐观。

影响究竟如何，让我们继续看下去。

03 另一大终极挑战

实际上，毒副作用过大，只是BTK抑制剂在多发性硬化症领域潜在的风险之一。相比之下，BTK抑制剂在多发性硬化症领域是否有“用武之地”，是终极挑战。

的确，B细胞和骨髓细胞在多发性硬化症的进展中发挥重要作用。B细胞能有效激活血液中的T细胞，进而触发脑部炎症，因而在治疗多发型硬化症中，靶向B细胞的疗法或许更具治疗前景。

BTK （布鲁顿酪氨酸激酶）作为一种非受体酪氨酸激酶，在各种细胞表面受体(主要包括BCR)的信号传导中发挥核心作用。

正是在这一背景下，在自身疾病领域，BTK抑制剂被药企寄予厚望。但实际上，BTK抑制剂治疗自身免疫疾病也存在“无效说”。

BTK抑制剂可以治疗肿瘤的原因，是因为其可以抑制新的B细胞生成，从而阻止疾病进展。

但这一机制，对于自身免疫疾病或许不管用。因为BTK抑制剂对现有的B细胞没有攻击力，而现有病变的B细胞等免疫细胞，才是造成免疫疾病的罪魁祸首。

这种情况下，抑制新的B细胞生成机制，就有几分“马后炮”的意思了。“无效说”也由此而来。

可以看到的是，包括新基、阿斯利康、礼来和罗氏等在内，已经有多家巨头的BTK抑制剂，在自身免疫疾病领域遭遇打击。

很显然，在自身免疫领域，BTK抑制剂存在巨大机遇，但危机也是重重。

安全性问题还可以想办法改进，一旦治疗机制遭遇挑战，那无疑将对现有所有参与者造成重大打击，甚至堵死BTK抑制剂治疗自身免疫疾病的道路。

BTK抑制剂治疗自身免疫疾病，到底行不行？这个问题的答案，将会直接决定国内外众多药企未来的前景。

那么，谁能给出答案呢？