文｜氨基观察

说到抗癌免疫治疗神药，我们自然会想到PD-1。这款让美国前总统卡特都点赞的神药，在过去几年是大风口，国内药企纷纷入局，卷到极致。

PD-1还有个“孪生兄弟”PD-L1。虽然总销售额不如PD-1，但也为药企贡献了“重磅炸弹”。比如阿斯利康和罗氏的PD-L1销售额，均超过10亿美金。

国内布局PD-L1产品的药企也不在少数，包括基石药业、康宁杰瑞等药企已经有产品上市。

但放眼全球，同时布局PD-1、PD-L1的药企并不多，恒瑞医药是其中之一。

卡瑞利珠是恒瑞医药的PD-1拳头产品。3月3日， NMPA官网公示，恒瑞医药的抗PD-L1单抗阿得贝利获批上市。

这也意味着，恒瑞医药集齐了PD-1、PD-L1产品。那么，这将会恒瑞医药带来什么呢？对于极度内卷的PD-1市场又意味着什么呢？

/ 01 /PD-1、PD-L1，同一信号通路的两端

PD-1和PD-L1是一对亲密搭档。

我们身体里都有“卫士”——免疫细胞。当外来病原体入侵时，免疫细胞会保护我们，它能立刻识别并启动杀伤防御系统，控制疾病保护机体。

PD-1和PD-L1可以理解为免疫系统识别自己人的“秘钥”。免疫细胞手握“PD-1”，人体正常细胞则握有“PD-L1”，当PD-1与PD-L1结合，免疫系统便不会发起攻击。

而肿瘤细胞极其狡猾，总是想尽各种办法来躲避人体免疫系统的追杀。一些肿瘤细胞表面往往也会产生PD-L1，伪装成“自己人”与免疫细胞表面的PD-1结合，以逃避追杀。

我们通常所说的抗癌神药PD-1，其实是PD-1抑制剂，它能阻止PD-1和PD-L1的结合，从而让免疫细胞发挥保护作用，杀死癌细胞。

看到这里，你应该已经明白，神药PD-1的孪生兄弟，PD-L1抑制剂是什么角色了。

如果说PD-1阻断剂，是防止免疫T细胞被肿瘤细胞忽悠；那么PD-L1阻断剂，则是让癌细胞失去忽悠的武器。各大药企，也都在研究PD-L1这一治疗方法。

在海外，布局领先的是阿斯利康和罗氏；在国内，基石药业、康宁杰瑞等药企是先锋，均有产品上市。

如今，阿得贝利获批上市，也预示着恒瑞医药在国内正式加入PD-L1战场。

/ 02 /帮手or对手

由于两者是“孪生兄弟”，市场并不会刻意区分PD-1、PD-L1，通常将它们理解为一种疗法，称之为“PD-X”。在大部分适应症，PD-L1要与PD-1同台竞技，争夺同一个市场，也就是说，它们是对手关系。

看到这里，你或许会感到疑惑，为什么恒瑞医药在手握PD-1的情况下，还要布局PD-L1呢？核心原因在于，因为不同的作用方向，导致它们“大同小异”，在个别适应症的疗效似乎存在一定差距。

最典型的便是在小细胞癌领域。小细胞肺癌约占所有肺癌的15%，主要由吸烟引起，是全球男性癌症死亡的主要原因。

小细胞癌分为有限期和广泛期，广泛期约占新发病例的65%。在广泛阶段，化疗是一线治疗的主要治疗方法。由于早期治疗耐药性，5年总生存期为<10%

在这一背景下，以K药为代表的PD-（L）1疗法对小细胞癌展开攻坚。总的来看，PD-L1展现的治疗效果要更优于PD-1。罗氏的阿替利珠和阿斯利康的度伐利尤均取得了一定的临床优效性结果，而K药、O药的临床未能提高患者的生存期。

而恒瑞医药的阿得贝利此次获批的适应症为：联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。

3期临床研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC中位总生存期为15.3个月，对照组为12.8个月；不过，在中位无进展生存期方面，阿得贝利单抗的加入作用有限，治疗组为5.8个月，对照组为5.6个月。

凭借这样的临床效果，恒瑞医药的算盘或许是，用更“能打”的阿得贝利进攻广泛期小细胞肺癌领域，配合卡瑞利珠进一步抢占市场。

实际上，不仅是针对广泛期小细胞癌，阿得贝利单抗在国内开展的临床实验，主要以小细胞癌为主。

目前来看，同时布局PD-1、PD-L1的不仅是恒瑞医药，中国生物制药也是如此。在引进康方生物PD-1后，中国生物制药的PD-L1单抗TQB2450当前也处于上市申请阶段，核心适应症也包括小细胞癌。

总的来说，PD-L1与PD-1最主要的是竞争关系，但也存在一定的互补关系。如此看来，在极度内卷的情况下，包括恒瑞医药、中国生物制药等在商业化层面具有显著优势的传统药企，双线布局也就不奇怪了。

/ 03 /用药剂量是PD-1一倍，未来如何定位？

当然，PD-L1和PD-1同时布局，究竟能起到怎样的协同效果，还有待药企们去寻找答案。

正常情况下，PD-L1与PD-1为直接竞争关系。正面对垒，在不考虑效果的情况下，PD-L1的治疗剂量或许不占优势。

这一点可以参考恒瑞医药自身的PD-L1与PD-1。同样是在非小细胞癌领域，阿得贝利的用药剂量单次为0.6克，21天注射一次，年用量大约为10克；

而卡瑞利珠的单次用量为0.2克，两周一次，年用量大约为4.8克。也就是说，恒瑞医药PD-L1的年用药量，大约为PD-1的1倍。

为什么PD-L1的用量，要比PD-1高不少？这或许与表达的细胞有关系。PD-1的分布相对较窄，主要在活化的T细胞，B细胞和巨噬细胞的表面上表达。

而PD-L1在许多类型的细胞中表达，包括血管内皮细胞、胰岛细胞、肌肉、肝细胞、上皮细胞、间充质干细胞，以及B细胞，T细胞，树突状细胞，巨噬细胞，肥大细胞等等等等。“人多力量大”，要起到抑制作用，消耗自然会增加。

这种情况下，若治疗效果相当，PD-L1却需要几倍于PD-1的剂量，竞争优势自然会显著减弱。毕竟，抗体类药物的生产成本在那儿摆着呢。

而由于同质化竞争，PD-L1的价格也没有优势。目前，康宁杰瑞的恩沃利单抗，赠药条件下2年治疗费用为7.2万。

若部分适应症患者生存期达到2年，那么年用药费用低至3.6万/年，基本与国产PD-1相当。PD-L1用量更大，售价却与PD-1相当，这意味着PD-L1的利润率将不及PD-1。

在这一背景下，对于同时手握PD-1、PD-L1的恒瑞医药来说，如何发挥两款药物的最大价值，无疑是值得考虑的一个问题。