文｜氨基观察

似乎每一款畅销药都逃不开专利纠纷，因为专利所有者有权对后来者分一杯羹。

PD-1如此，CAR-T如此，ADC也是如此。

2008年，Seagen与第一三共携手探索ADC领域。在那个ADC还处于一片荒原的时代，它们一起见证了ADC的成长与进步。然而，在药物研发迟迟没有进展后，2015年Seagen与第一三分道扬镳，各自继续研发ADC药物。

不过，残酷的药物研发世界，不存在你好我好大家好的温馨故事。即便是曾经亲密的合作伙伴，Seagen与第一三共也因为专利纠纷，对簿公堂。

Seagen认为第一三共的ADC药物是根据自己的专利改良所得，根据当年的合作条款，自己也有权获得Enhertu的销售额分成。

第一三共则强烈反对，不断败诉上诉、败诉上诉。经过几番拉锯，因为超过诉讼时效，最终第一三共赢下终审。

回头看，这场关于ADC专利纠纷的发生，其实并不意外。

专利保护已经成为药企无法回避的问题，专利纠纷也不会一个又一个前车之鉴而消失，因为催化它的是一个永远追逐利益与增长的世界。

/ 01 /分手后的专利“财产纠纷”

Seagen成立于1998年，是ADC领域当之无愧的元老级别公司之一。

早在2008年，ADC还未像今日般充满希望与热度时，Seagen就站在了行业前沿，并吸引了众多药企的青睐。比如基因泰克，2002年便与Seagen就ADC技术建立合作。

同样被吸引的还有第一三共。2008年7月，Seagen授予第一三共在ADC中使用其细胞毒素和接头技术的许可，两家公司就此开展合作。根据协议，由第一三共提供抗体化合物，Seagen提供连接子技术，双方在共同研发期间对技术上的改进，Seagen有权获得这部分专利。

后来，由于ADC药物的研发没有太大进展，这次合作于2015年终止，但二者都没有停止对ADC药物的研发。截至目前，Seagen推出了3款ADC药物上市，第一三共则推出了ADC“神药”DS-8201。

但这却并非一个各自努力，顶峰相见的故事。在DS-8201展露头角后，Seagen发现曾经的合作伙伴踩着自己的肩膀，够到了更高的天空。

具体来说，Seagen在将自己的连接子与DS-8201结构比较后发现，DS-8201的可裂解连接子是通过对自家连接子改进得来的，具有与Seagen的6214345号专利规定的相同序列的相同元素。

不仅是连接子，第一三共的其他ADC技术，也透漏着对Seagen专利的改进痕迹，其中涉及到Seagen的839专利、241专利、186专利、980专利等多项专利，涵盖了连接子的设计、共轭化学、制造、实现DAR等多种方法。

此外，Seagen还表示在合作过程中，第一三共还获得一些关于ADC的“Know-How”，即那些虽不是专利，但也是至关重要的“行业秘密”。

在Seagen看来，第一三共的ADC发展如此迅猛，在于对其专利改造，没有自己就没有DS-8201的出现。

2019年3月，第一三共与阿斯利康就DS-8201达成69亿美元的合作，11月Seagen便一纸诉状将第一三共告上了公堂。

在诉状中，Seagen称第一三共的9808537号专利涉及连接子平台以及连接子的结合技术，是在自家技术基础上改造而来的。谷歌专利显示，这一专利的优先权日在2012年10月11日，此时两家公司仍处于合作期。

因此，Seagen认为自己理应收取专利特许权使用费；而第一三共则强调DS-8201是自主研发的。

就像双方分手后的财产纠纷，经过几回合的拉锯战，以Seagen终审失败告终。不过，败诉的原因并非第一三共证明DS-8201是由自己开发的，而是由于Seagen对2008年那份合同的追诉，已经超过违约诉讼的时效期。此外，Seagen在合同中对于专利的保护描述也并不精准。

事实上，在此前，Seagen指控第一三共侵犯其蛋白酶可裂解连接子10808039号专利的案件中，德克萨斯州陪审团裁定第一三共的确侵犯了Seagen专利。几个月后，第一三共要求推迟4180万美元特许权使用费的上诉在联邦法院失败。

从这个角度来说，在两家公司合作的七年中，Seagen在ADC领域的技术、专利积累，的确为第一三共走向ADC领域巅峰做出了一定贡献。

/ 02 /ADC专利壁垒的缝隙

回看Seagen与第一三共的专利之战的发生，似乎是一件必然事件。

这不仅是因为，任何两家公司长期合作，技术都难免向对方有所透露，专利纠纷也很容易出现。更是因为，在ADC领域，药企所建立起来的专利壁垒并非密不透风。

与单抗药物不同，ADC的结构更复杂，包括连接子、抗体、毒素。这就对药企申请专利提出了更为严谨细致的要求，既要对ADC每一个零件单独的专利进行保护，又要对零件之间的结合体进行专利保护。

就像是面对一道复杂的组合题目，药企需要尽可能多的实现每一个组合的专利覆盖。但这并非易事，有时候，一个小小的限制条款或许就会成为专利诉讼成败的关键。

这也导致，药企要想完全对自己的ADC专利进行全方位覆盖，让其他药企没有可乘之机，几乎是不可能的事情。

在这一背景下，即便从数量来看，ADC领域的专利数量已经相当之多。根据Global Data数据，仅过去3年，制药行业就围绕着ADC药物申请和授予了633000项专利。

但是，药企仍然可以找到ADC药物的专利漏洞，并借漏洞避开相关专利壁垒。

除了专利难以覆盖全面，使得ADC专利壁垒不那么坚固的另一个原因在于，作为一个并不算新的技术，ADC药物制造中所需使用的不少零件专利，已经过了保护期。

就拿DS-8201来说，其结构由HER2抗体曲妥珠单抗作为弹头，喜树碱类似物DXD作为毒素，可切割的四肽连接子将二者相连接。

虽然保护DS-8201本身结构的基础专利在2015年申请，目前仍在保护期内，但是，DS-8201的一些零件专利已经过期。比如，四肽连接子的基础专利于1999年申请，现已过专利期；再比如，曲妥珠单抗也已过了专利保护期。

不止DS-8201，其他ADC药物中的零件也有一些已经专利过期。比如此前常用的ADC毒素，MMAE与MMAF毒素，也已经过了专利期。

正是由于这些零件的过期，使得药企可以在ADC药物的研发之路上，通过对不同零件进行组合式微调，以避开专利壁垒，甚至研发出效果更好的药物。

当然，专利的布局向来是一场攻守道。

面对这些试图攻破ADC专利漏洞的后来者，先行者也不会坐以待毙。在这种情况下，专利纠纷的发生似乎难以避免。

ADC赛道今日之火热，决定着专利风险仍在聚集，仍将重复。

/ 03 /一场必然发生的风险

利益面前，纷争不止。

回到国内来说，如今国内ADC药物研发火热，眼下还并未出现专利纠纷，但这并不意味着，会一直风平浪静下去。

原因在于，与过去不同，20年前创新药企在海外的药物专利布局常常会遗忘中国区。比如，本世纪初日本科学家本庶佑与小野制药，对PD-1进行全球专利布局时，并未在中国提交PD-1的专利。

也正因此，没有专利问题的掣肘，PD-1在国内的发展才能如火如荼。

反观海外，BMS凭借本庶佑与小野制药缜密的专利布局，先后将默沙东、罗氏、阿斯利康告上法庭，且多以胜诉告终。凭借PD-1专利，BMS就能收钱收到手软。

而今日ADC领域的情况与20年前不同。在新一代ADC专利的布局上，海外药企并没有忘掉国内。

比如DS-8201，就在国内进行了详细的专利布局。就拿专利CN104755494B来说，其保护了一种抗体偶联物，虽然限定了小分子药物的具体结构和Linker的结构通式，但并未对抗体做任何限定，保护范围非常宽泛。

眼下，国内药企在对DS-8201的follow过程中，为了规避专利问题，八仙过海各显神通。但是，随着DS-8201正式进军国内，第一三共对于国内ADC药物的专利审视，必然会更细致。

曾经发生在第一三共与Seagen之间的专利纠纷，未必不会在国内上演。面对可能出现的风险，国内药企也需要未雨绸缪。