文｜氨基观察

1992年，为了应对当时的HIV-AIDS危机，FDA推出了药物加速审批路径。基于这一路径，药物可以通过单臂临床试验、替代终点获批上市。

不可否认，通过单臂试验获得加速审批缩短了药物的上市时间，满足了一些紧迫的临床需求。但加速审批的另一面是，通过单臂试验获得加速审批的药物也存在着无法避免的局限性，比如未能发现罕见的不良事件，对肿瘤进展和生存时间的了解有限等。

并且，不少通过加速审批上市的药物，最够也未能证明自己的临床获益。据《英国医学杂志》2021年的一项研究发现，自FDA在1992年建立其加速批准药物途径以来，在253种获批药物中，近一半的药物尚未被确认为临床有效。

尤其是在百健的阿尔茨海默病药物 Aduhelm通过加速审批上市后，该路径受到的质疑更是甚嚣尘上。

面对质疑，FDA也行动了起来，收紧加速审批路径。3月27日，FDA发布了《肿瘤药物加速审批的临床设计指南草案》，下称《草案》。

在《草案》中FDA强调，随机对照试验是药物获得加速审批的金标准，而单臂临床试验将只在特定情况下使用。同时，FDA还要求药企在提交药物加速审批的同时，要开展验证性临床试验。

过去，加速审批为药企提供了一条省钱、省时的捷径。但随着《草案》的出台，这条捷径正面临关闭，想要走这条路的药企需要花费更长时间，更多金钱在药物临床试验中。

那么，未来在美国药企要想申请加速审批究竟要如何做？对此，《草案》也给出了以下指导建议：

/ 01 /针对以随机对照临床试验支持加速审批的建议

对于想要以随机对照临床试验获得加速审批的药物，FDA建议药企可以进行一项随机对照试验，也可以进行两项随机对照试验。

如果想要通过两项随机对照试验获得加速审批的药物，FDA表示，一项临床实验可以用诸如响应率的早期终点，以申请加速审批。另一项临床试验则用无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)等长期终点，以证明药物的效果。

不过，证明药物效果的临床试验，需要在药物提交加速审批之前进行。

如果药企计划进行一项随机对照试验来支持加速审批，并证明药物的长期效果，那么药企应在开始试验前仔细评估可用的初步临床数据。

包括选择一个适当可行的加速审批终点，可以在疾病的早期和试验进行的早期进行评估；保持临床试验的完整性，尽量避免引入偏差因素等。如果药物开发计划旨在评估一种联合方案，那么药企应证明每种成分作用的方法。

FDA也提醒药企，加速批准的一个要求是，药物必须证明对替代终点或中间临床终点的影响，合理地可能预测临床获益，并提供比现有治疗方法有意义的优势。

FDA评估药物是否达到这一要求根据的是，临床终点显示出的治疗效果的统计显著性和临床意义、对照组是否代表适当的可用治疗。

如果从试验开始以来，疾病的治疗情况已经发生了变化，比如，对照组的治疗不再是最佳疗法，那么药企需要与FDA讨论是否继续提交药物加速批准申请，还是推迟提交申请。值得注意的是，现有最佳疗法的时间界定，是要以监管做决定的时间为准，而不是以试验开始的时候为准。

/ 02 /针对以单臂试验支持加速审批的建议

当然了，随机对照试验虽然是“金标准”，但在特定的临床和监管背景下，用单臂试验支持加速批准也是可以的，不过这需要与FDA讨论得出最终结论。

如果想要以单臂试验获得加速审批，那么在针对肿瘤药物开展的单臂临床试验中，通常选择响应率作为支持加速批准的常用终点。药企如果想要使用新的药物评估标准，或者修改现有标准，应该提供强有力的基本理论支持，并在试验设计阶段与FDA讨论。

在疗效上，申请加速批准的药物，需要比目前可用的药物更具优势（包括疗效优势）。为了证明这一点，申办方应该与可用药物的历史临床研究进行详细对比。在设计临床试验的过程中，试验的时间框架、试验规模、试验人群的临床和人口学特征，以及反应评估中的任何潜在偏差，都是评估历史试验适用性时要考虑的一些因素。

在样本量的选择上，需要对相应时间、药物不良事件进行充分考虑。此外，临床试验中样本量和反应分析总体应预先规定。由于大多数单臂试验的规模较小，分析人群通常预计为整个试验人群。即便是只接受过一剂研究药物的患者也需要被被纳入分析人群。

在没有预先指定的计划的情况下，应该避免多次增加研究样本量，以免在疗效评估中导致偏差。

同时，需要考虑随访时间。当以缓解率作为试验终点时，需要考虑随访时间，以充分表征特定疾病环境下的反应率和反应的持久性。大多数情况下，大部分反应者需要在反应后至少随访6个月，以确定反应的持久性。

一般来说，在单臂临床试验中，FDA将缓解率定义为部分缓解和完全缓解的总和，这也是药物抗肿瘤活性的直接衡量标准。病情稳定、临床获益率(如缓解率+稳定疾病> 6个月)等指标不应该用来评估药物有效率。

/ 03 / 针对加速批准后的确认性试验的建议

对于获得加速批准的肿瘤药物，FDA要求药企在药物上市后进行验证性试验，来验证和描述药物是否真正达到预期的临床获益。

同时，FDA可能会酌情要求，药企验证药物临床疗效的研究在药物批准上市之前进行，或是在药物批准后的指定时间内进行。特别是以单臂试验获得加速批准的药物，上市后可能需要单独随机对照试验来评估PFS或者OS。