《孤男寡女》是办公室恋情为背景的一部爱情小品，充满趣味和都市生活感，迎合了香港都市群众的心理，这部影片以破3000万港币票房的佳绩，拿下21世纪第一个香港本土票房冠军。2001年郑秀文凭这部电影第一次入围香港金像奖最佳女主角，不过却输给了《花样年华》的张曼玉。

《我左眼见到鬼》讲述的是何丽珠（郑秀文饰）与邂逅的男人相识七日便闪婚，可惜丈夫意外溺毙，后来偶然发现自己左眼能见到鬼，与“鬼”（刘青云饰）欢趣相处并最终解开心结的故事。导演抓住了时兴的见鬼题材，拍成人鬼爱情趣剧，郑秀文也凭借这部电影获得了第39届台北金马影展金马奖最佳女主角的提名。

《同居蜜友》讲述家中三代经营牛杂店的少东蒋通菜于一次交通意外与泼辣的少棠（郑秀文饰）相识，最终相爱的故事。该片上映一周，票房就超过了《珍珠港》和《古墓丽影》，除了亮眼的票房收入成绩以外，这部商业喜剧电影也让郑秀文提名第21届香港电影金像奖最佳女主角。

《瘦身男女》的出演对郑秀文来说是一次“负重”的体力劳动，每天都拖着几十斤重的妆容和造型进行工作，敬业程度有目共睹。郑秀文从 1996 年到 2004 年间主演的15部电影，坐拥票房接近 3 亿 7 千万，成为香港回归十年（1997-2007）以来最高票房女演员纪录保持者。

《钟无艳》由杜琪峰和韦家辉执导，是典型的港式小品，影片背景设置在战国时代，实际上是背了一层历史人物的壳，描写现代都市生活中饮食男女的爱情观。2002年，郑秀文凭借着《钟无艳》、《瘦身男女》、《同居蜜友》三提金像奖最佳女主角，在“五选三”这一场看似赢面很大的比拼中，却仍然输给了出演文艺片《天长地久》的张艾嘉。

既然输给文艺片，那就尝试出演文艺片。2005年的《长恨歌》是郑秀文真正意义上出演的第一个悲剧角色，但是王安忆笔下的“王琦瑶”是一个历经沧桑的上海女人，对于一直饰演香港都市电影中现代女性角色的郑秀文来说，很难找到自己的定位，加上对自己要求过高而患上了抑郁症。虽然获得了第25届金像奖的提名，但是那年的奖项仍然不属于她，而是给了《如果·爱》的周迅，《长恨歌》也变成了郑秀文暂别影坛的作品。

2012年郑秀文出演《高海拔之恋II》，饰演的角色阿秀与她之前在电影中展现的无厘头疯癫形象相差甚大，表现出了温婉恬淡的一面。生活波折的郑秀文被这个故事打动，逐渐开始了自己的新生活，也凭借这部影片再度入围第32届香港金像奖最佳女主角。

2014年的《盲探》让刘德华与郑秀文这对非常默契的大银幕搭档时隔多年再次合作。此后，每隔几年，郑秀文都能凭借着不同的影片出现在金像奖入围的名单里，比如2020年她就凭借《花椒之味》和《圣何塞谋杀案》双片入围金像奖最佳女主角。

51岁的郑秀文洗尽铅华，在电影《流水落花》里饰演丧子、同时又面临婚姻危机的家庭主妇，正好呼应这些年来许多自身的经历。影片以段落式叙述故事，并以不同孩子的故事作为单元，每一段故事都点到为止。至此，郑秀文陪跑20多年，终于也凭借“松弛的自己”拿到了第41届金像奖最佳女主角奖项。