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诺诚健华、百济获新适应证,国内BTK抑制剂市场“三国杀”变“打麻将”

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诺诚健华、百济获新适应证,国内BTK抑制剂市场“三国杀”变“打麻将”

2023年以来,Pirtobrutinib成为首个获批的第三代BTK抑制剂;阿卡替尼获国家药监局批准,打破了当下“三足鼎立”的局面;奥布替尼新增边缘区淋巴瘤适应证,成为国内首个获批该适应证的BTK抑制剂。

图片来源:视觉中国

界面新闻记者 | 陈杨

界面新闻编辑 | 谢欣

近日,国产BTK抑制剂进展颇多。

5月7日,百济神州发布公告宣布,其BTK抑制剂(布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂)泽布替尼(Zanubrutinib)在国内新增两项适应证,分别为新诊断的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、新诊断成人华氏巨球蛋白血症(WM)。

此前,泽布替尼分别于2020年6月、2021年6月或国家药监局(NMPA)附条件批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL、WM成人患者。也就是说,本次泽布替尼在CLL/SLL和WM上由二线治疗推进至一线治疗。另外,2023年4月底,前述两个附条件获批适应证转为常规批准。

4月20日,诺诚健华的奥布替尼获批用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤(r/r MZL),成为国内首个获批该适应证的BTK抑制剂。据公司披露的数据,奥布替尼在该适应证的临床试验中,经独立审查委员会(IRC)评估的ORR(客观缓解率)为58.9%,达到主要终点,DOR(持续缓解时间)为34.3个月,预计12个月PFS(无进展生存期)和OS(生存期)分别为82.8%和91%。

实际上,2023年以来,国内外BTK抑制剂市场进展频频。

除前述两款国产产品的进展以外,礼来的Pirtobrutinib获美国食药监局(FDA)加速批准,成为首个获批的第三代BTK抑制剂;阿斯利康的阿卡替尼(acalabrutinib)获NMPA批准,也打破了国内“三足鼎立”的局面。

BTK是一种非受体酪氨酸激酶。B细胞癌变后,BTK蛋白会变得异常活跃,其信号传导通路的激活会发出启动B细胞恶性肿瘤细胞生长的信号,并在后者的生长、迁移过程中发挥重要作用。BTK抑制剂则是通过与BTK特异性结合,阻止其激活,从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡,达到控制B细胞肿瘤发展的作用。

2023年1月,礼来的Pirtobrutinib在美国获批,适用于三线及以上复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)成人患者。此前,世界范围内共有5款BTK抑制剂获批,分别伊布替尼(Ibrutinib,强生/艾伯维)、阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼(Tirabrutinib,小野制药/吉利德)和奥布替尼,前三者在中美等多个市场上市,后两者分别主要在日本、中国上市。

与这5款BTK抑制剂不同,Pirtobrutinib是首款第三代产品。其与前两代产品的区别在于,前者与BTK活性位点的C481残基共价不可逆结合。长期用药后,半胱氨酸(C)有突变成丝氨酸(S)的风险,导致结合能力下降,产生耐药性。

Pirtobrutinib等三代产品与BTK的结合不依赖C481,而是形成氢键与BTK蛋白非共价可逆结合,因此有望解决耐药性问题。2020年12月,礼来还披露了一项“1V3”的头对头3期临床研究(BRUIN MCL-321),以比较Pirtobrutinib与伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼在治疗MCL上的效果。临床试验登记网站Clinical Trials显示,预计该研究的完成日期为2025年4月。

值得一提的是,2022年3月,礼来和信达生物在肿瘤领域达成多个战略合作,后者获得了Pirtobrutinib未来中国商业化权利的优先谈判权。丁香园insight数据库显示,该药在国内正处于3期临床阶段。此外,默沙东、罗氏等MNC巨头,海博为、和黄医药、烨辉医药、龙传生物等国内药企均有第三代BTK抑制剂进入临床阶段。

不过,类似第一、二、三代EGFR抑制剂同台竞争的场面,即使未来第三代产品在国内获批,在该类药物较低的市场渗透率和先发优势下,前两代产品还会经历一段长时间的竞争。

此前,国内市场有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼三款产品,其首次获批的时间分别为2017年8月、2020年6月、2020年12月,且均进入国家医保。

伊布替尼是全球首款BTK抑制剂,也是唯一的第一代产品。其于2013年在美国上市,迅速成为爆款,2021年全球销售额逼近百亿美元。不过随后,阿卡替尼和泽布替尼分别于2017年和2019年获FDA批准,开始分食市场。后两者作为二代产品,相较于一代产品具有更高的靶点选择性、更低的脱靶效应,因此不良事件更少、安全性更好。

2022年,伊布替尼销售额首次下滑,艾伯维和强生分别负责的美国、美国以外市场降幅分别为15.53%、13.39%。同一时间,阿卡替尼、泽布替尼全球销售额分别为20.57亿美元、5.65亿美元,分别同比上涨66.16%、159.03%,后者在中美市场的增速分别为237.0%、48.6%。

国内市场中,2021年,即两款国产BTK抑制剂上市销售的第一个完整年,伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼的市场份额分别为52.4%、35.7%、11.9%。可以想见,随着今年3月阿卡替尼获批,国内BTK市场将再迎变动。

面对更多玩家,先行者的策略是扩展适应证和联合用药。BTK抑制剂主攻的B细胞型非霍奇金淋巴瘤(NHL)占NHL的大多数,其本身又分为多个亚型。据文献和弗若斯特沙利文分析,在全球和中国,最常见的亚型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、CLL/SLL、MZL及MCL,其在全球NHL患者中的占比分别为37.1%、16.2%、15.6%、8.0%、3.7%。

纵观已上市的BTK抑制剂,除替拉鲁替尼外,均以MCL为首发适应证,再开拓占比更高的CLL/SLL,并由后线推至前线治疗。今年1月,泽布替尼还在美国获批用于治疗r/r CLL/SLL,开始进入这一核心细分市场。在该适应证上,泽布替尼在与伊布替尼的全球3期头对头试验(ALPINE)中取得PFS和ORR的双重优效结果,在安全性上也更优,由此获得了best-in-class(同类最优)的市场呼声。

国内市场中,三家先行者的产品均已覆盖前述两个适应证,伊布替尼和泽布替尼的第三个适应证均为更罕见的WM,奥布替尼则为MZL。值得注意的是,MZL是中国第二常见的B细胞型NHL,仅次于DLBCL,约占所有淋巴瘤的8.3%。

华中科技大学同济医学院附属协和医院院长胡豫向界面新闻表示,MZL具有病程长、反复复发的特点。且因为分型复杂、异质性高、诊疗难度大,治疗方案的发展相对缓慢,前瞻性研究较少,药物可选性低。近几年国内没有新药在MZL上获批上市,包括利妥昔单抗和苯达莫司汀等常用于淋巴瘤治疗的药物,在MZL上也没有适应证注册。

不过此前,伊布替尼和泽布替尼分别在2017年和2021年获FDA批准用于治疗MZL。而今年4月6日,艾伯维和强生联合宣布,计划在美国自愿撤回伊布替尼MCL、MZL两项适应证,原因是它们在加速获批上市后的验证性临床试验中数据表现不佳。这也意味着当下的美国市场中,泽布替尼在MZL上具有一定的独家优势。

此外,丁香园insight数据库显示,在B细胞型NHL占比最大的DLBCL上,伊布替尼、阿卡替尼在境内外的临床试验均处于3期阶段,泽布替尼、奥布替尼在国内的临床研究分别处于2期、3期阶段。

除血液瘤外,基于BTK抑制剂的治疗机理,自免领域也成为药企拓展适应证的方向。早在2017年,伊布替尼获FDA批准首个自免适应证慢性移植物抗宿主病。

相较于肿瘤患者更有限的治疗时间窗,自免患者的用药时间长,对药物的安全性要求更高,这使多个第二、三代产品被尝试用于自免治疗。其中,国内药企以诺诚健华为代表。目前,奥布替尼布局了4条自免管线,系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)均处于关键性2期临床阶段。

而今年2月,渤健公司退回了奥布替尼MS领域的全球独家权利,一度引发诺诚健华股价大跌。不过随后,公司披露,奥布替尼治疗MS全球2期临床的12周中期分析数据达到主要终点。此外,全球范围内尚无BTK抑制剂在MS领域获批,但赛诺菲、默克、罗氏均有相关产品进入3期临床阶段,进度快于诺诚健华。

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诺诚健华、百济获新适应证,国内BTK抑制剂市场“三国杀”变“打麻将”

2023年以来,Pirtobrutinib成为首个获批的第三代BTK抑制剂;阿卡替尼获国家药监局批准,打破了当下“三足鼎立”的局面;奥布替尼新增边缘区淋巴瘤适应证,成为国内首个获批该适应证的BTK抑制剂。

图片来源:视觉中国

界面新闻记者 | 陈杨

界面新闻编辑 | 谢欣

近日,国产BTK抑制剂进展颇多。

5月7日,百济神州发布公告宣布,其BTK抑制剂(布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂)泽布替尼(Zanubrutinib)在国内新增两项适应证,分别为新诊断的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、新诊断成人华氏巨球蛋白血症(WM)。

此前,泽布替尼分别于2020年6月、2021年6月或国家药监局(NMPA)附条件批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL、WM成人患者。也就是说,本次泽布替尼在CLL/SLL和WM上由二线治疗推进至一线治疗。另外,2023年4月底,前述两个附条件获批适应证转为常规批准。

4月20日,诺诚健华的奥布替尼获批用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤(r/r MZL),成为国内首个获批该适应证的BTK抑制剂。据公司披露的数据,奥布替尼在该适应证的临床试验中,经独立审查委员会(IRC)评估的ORR(客观缓解率)为58.9%,达到主要终点,DOR(持续缓解时间)为34.3个月,预计12个月PFS(无进展生存期)和OS(生存期)分别为82.8%和91%。

实际上,2023年以来,国内外BTK抑制剂市场进展频频。

除前述两款国产产品的进展以外,礼来的Pirtobrutinib获美国食药监局(FDA)加速批准,成为首个获批的第三代BTK抑制剂;阿斯利康的阿卡替尼(acalabrutinib)获NMPA批准,也打破了国内“三足鼎立”的局面。

BTK是一种非受体酪氨酸激酶。B细胞癌变后,BTK蛋白会变得异常活跃,其信号传导通路的激活会发出启动B细胞恶性肿瘤细胞生长的信号,并在后者的生长、迁移过程中发挥重要作用。BTK抑制剂则是通过与BTK特异性结合,阻止其激活,从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡,达到控制B细胞肿瘤发展的作用。

2023年1月,礼来的Pirtobrutinib在美国获批,适用于三线及以上复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)成人患者。此前,世界范围内共有5款BTK抑制剂获批,分别伊布替尼(Ibrutinib,强生/艾伯维)、阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼(Tirabrutinib,小野制药/吉利德)和奥布替尼,前三者在中美等多个市场上市,后两者分别主要在日本、中国上市。

与这5款BTK抑制剂不同,Pirtobrutinib是首款第三代产品。其与前两代产品的区别在于,前者与BTK活性位点的C481残基共价不可逆结合。长期用药后,半胱氨酸(C)有突变成丝氨酸(S)的风险,导致结合能力下降,产生耐药性。

Pirtobrutinib等三代产品与BTK的结合不依赖C481,而是形成氢键与BTK蛋白非共价可逆结合,因此有望解决耐药性问题。2020年12月,礼来还披露了一项“1V3”的头对头3期临床研究(BRUIN MCL-321),以比较Pirtobrutinib与伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼在治疗MCL上的效果。临床试验登记网站Clinical Trials显示,预计该研究的完成日期为2025年4月。

值得一提的是,2022年3月,礼来和信达生物在肿瘤领域达成多个战略合作,后者获得了Pirtobrutinib未来中国商业化权利的优先谈判权。丁香园insight数据库显示,该药在国内正处于3期临床阶段。此外,默沙东、罗氏等MNC巨头,海博为、和黄医药、烨辉医药、龙传生物等国内药企均有第三代BTK抑制剂进入临床阶段。

不过,类似第一、二、三代EGFR抑制剂同台竞争的场面,即使未来第三代产品在国内获批,在该类药物较低的市场渗透率和先发优势下,前两代产品还会经历一段长时间的竞争。

此前,国内市场有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼三款产品,其首次获批的时间分别为2017年8月、2020年6月、2020年12月,且均进入国家医保。

伊布替尼是全球首款BTK抑制剂,也是唯一的第一代产品。其于2013年在美国上市,迅速成为爆款,2021年全球销售额逼近百亿美元。不过随后,阿卡替尼和泽布替尼分别于2017年和2019年获FDA批准,开始分食市场。后两者作为二代产品,相较于一代产品具有更高的靶点选择性、更低的脱靶效应,因此不良事件更少、安全性更好。

2022年,伊布替尼销售额首次下滑,艾伯维和强生分别负责的美国、美国以外市场降幅分别为15.53%、13.39%。同一时间,阿卡替尼、泽布替尼全球销售额分别为20.57亿美元、5.65亿美元,分别同比上涨66.16%、159.03%,后者在中美市场的增速分别为237.0%、48.6%。

国内市场中,2021年,即两款国产BTK抑制剂上市销售的第一个完整年,伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼的市场份额分别为52.4%、35.7%、11.9%。可以想见,随着今年3月阿卡替尼获批,国内BTK市场将再迎变动。

面对更多玩家,先行者的策略是扩展适应证和联合用药。BTK抑制剂主攻的B细胞型非霍奇金淋巴瘤(NHL)占NHL的大多数,其本身又分为多个亚型。据文献和弗若斯特沙利文分析,在全球和中国,最常见的亚型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、CLL/SLL、MZL及MCL,其在全球NHL患者中的占比分别为37.1%、16.2%、15.6%、8.0%、3.7%。

纵观已上市的BTK抑制剂,除替拉鲁替尼外,均以MCL为首发适应证,再开拓占比更高的CLL/SLL,并由后线推至前线治疗。今年1月,泽布替尼还在美国获批用于治疗r/r CLL/SLL,开始进入这一核心细分市场。在该适应证上,泽布替尼在与伊布替尼的全球3期头对头试验(ALPINE)中取得PFS和ORR的双重优效结果,在安全性上也更优,由此获得了best-in-class(同类最优)的市场呼声。

国内市场中,三家先行者的产品均已覆盖前述两个适应证,伊布替尼和泽布替尼的第三个适应证均为更罕见的WM,奥布替尼则为MZL。值得注意的是,MZL是中国第二常见的B细胞型NHL,仅次于DLBCL,约占所有淋巴瘤的8.3%。

华中科技大学同济医学院附属协和医院院长胡豫向界面新闻表示,MZL具有病程长、反复复发的特点。且因为分型复杂、异质性高、诊疗难度大,治疗方案的发展相对缓慢,前瞻性研究较少,药物可选性低。近几年国内没有新药在MZL上获批上市,包括利妥昔单抗和苯达莫司汀等常用于淋巴瘤治疗的药物,在MZL上也没有适应证注册。

不过此前,伊布替尼和泽布替尼分别在2017年和2021年获FDA批准用于治疗MZL。而今年4月6日,艾伯维和强生联合宣布,计划在美国自愿撤回伊布替尼MCL、MZL两项适应证,原因是它们在加速获批上市后的验证性临床试验中数据表现不佳。这也意味着当下的美国市场中,泽布替尼在MZL上具有一定的独家优势。

此外,丁香园insight数据库显示,在B细胞型NHL占比最大的DLBCL上,伊布替尼、阿卡替尼在境内外的临床试验均处于3期阶段,泽布替尼、奥布替尼在国内的临床研究分别处于2期、3期阶段。

除血液瘤外,基于BTK抑制剂的治疗机理,自免领域也成为药企拓展适应证的方向。早在2017年,伊布替尼获FDA批准首个自免适应证慢性移植物抗宿主病。

相较于肿瘤患者更有限的治疗时间窗,自免患者的用药时间长,对药物的安全性要求更高,这使多个第二、三代产品被尝试用于自免治疗。其中,国内药企以诺诚健华为代表。目前,奥布替尼布局了4条自免管线,系统性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症(MS)均处于关键性2期临床阶段。

而今年2月,渤健公司退回了奥布替尼MS领域的全球独家权利,一度引发诺诚健华股价大跌。不过随后,公司披露,奥布替尼治疗MS全球2期临床的12周中期分析数据达到主要终点。此外,全球范围内尚无BTK抑制剂在MS领域获批,但赛诺菲、默克、罗氏均有相关产品进入3期临床阶段,进度快于诺诚健华。

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