文｜创瞰巴黎 Agnès Vernet
编辑｜Meister Xia
Philippe Glaser
法国巴斯德研究所生态学研究主任
导读
抗生素的耐药性问题，已越来越成为困扰世界各国的一个难题，世卫组织已发出警告：人类即将进入“后抗生素时代”。抗生素的分泌，以及对抗生素耐药性，是细菌生命活动中的自然现象。细菌为什么产生抗生素耐药性？其背后的机制是什么？未来可能会出现的耐药性类型，我们能预测吗？
一览：
- 抗生素耐药性，指细菌在原本足以杀死它的剂量下存活的现象。
- 能导致抗生素耐药性的基因和生理机制种类繁多。
- 抗生素治疗相当于一种“优胜劣汰”的筛选，让具有耐药性的细菌存活下来，甚至将耐药性基因转移给其他细菌。
- 更好地了解抗生素耐药性，对于开发更有效的抗生素或联合治疗法至关重要。
抗生素耐药性，指细菌在原本足以杀死它的剂量下存活的现象，是一个复杂棘手的问题。耐药性与抗生素分子对微生物的作用方式、微生物的自我保护机制直接相关。能使人类和动物致病的细菌五花八门，对抗它们的抗生素分子也种类繁多。分析二者间在细胞层面和细胞群体层面的相互作用，对于了解抗生素耐药性至关重要。
01 致病菌的天然屏障
抗生素耐药性有两种类型：先天与后天。某些细菌结构本身含有保护层，可对抗外来有毒分子，此既先天的抗生素耐药性。以万古霉素为例：这是一种对金黄色葡萄球菌和肠球菌（革兰氏阳性菌）有效的抗生素，但对于革兰氏阴性的大肠杆菌或铜绿假单胞菌却束手无措。革兰氏阴性菌有双层膜（肽聚糖层和外膜），可以阻止部分抗生素侵入，万古霉素只能渗入到两层膜之间。因此对付这类细菌，必须用能够穿过双层膜的分子，如青霉素家族的抗生素。
革兰氏阳性/阴性的分类源于丹麦细菌学家汉斯·克里斯蒂安·革兰（Hans-Christian Gram）发明的革兰氏染色，两种细菌染色结果不同，正是因为膜结构的差异。
致病菌的抗生素耐药性越来越高，对人类构成了不可忽视的威胁。曾经对药物敏感的微生物，现在已经失去了敏感性。细菌有两种方法保护自己免受外来有毒分子的伤害：一是分裂时积累有利基因突变，改变抗生素的作用靶点或阻止其进入细胞，使其无效。二是通过抗生素耐药性基因转移，既通过质粒（染色体或拟核以外的DNA分子，通常为环形）让一个细胞的DNA片段转移到另一个细胞中。质粒的基因转移作用十分惊人，可以在不同物种之间转移遗传物质，而且一个质粒能同时携带多种耐药性的基因。一个细菌一旦能获得这样的质粒，就会变得具有多重耐药性。
02 环境作用不可小觑
人类消化系统共生细菌产生抗生素耐药性的主要原因之一，就是吸收了外来质粒，获得了耐药性基因转移。共生细菌接收到的质粒，不仅含有耐药性基因，而且不适应肠道生态系统，导致了耐药性在微生物群中传播，这无异于形成了“定时炸弹”，其潜在临床后果尚不明确。
抗生素的药效如何，与细菌所处的环境也有关系，这意味着实验室获得的结果未必全面。某种抗生素在培养皿里能杀死细菌，在患者体内则不一定能，反之亦然。在血液中、尿液中或实验室环境下，抗生素的疗效及其与细菌相互作用的机理都不尽相同。此外，在患者体内的实际环境中，抗生素必然与患者的免疫系统协同作用，共同消灭引发感染病毒，而非“单打独斗”。巴斯德研究所的Seq2Diag项目等工作就旨在梳理上述因素，以改进临床诊断。
耐药性的研究还包括对细菌种群机理的研究。导致一场感染的细菌往往数量庞大，种类多样，处于多重环境中。当一部分细菌被抗生素消灭，便会释放出生存空间，让另一部分细菌会“趁虚而入”，进行繁殖。
对生存空间的争夺，正是一些天然抗生素和耐药性基因的起源。链霉素等许多用于治疗肺结核的抗生素都是从细菌中分离出来的。细菌分泌这些抗生素分子，是为了保护自己的空间，并消灭与它们共存的敏感细菌，获得更多的空间。也就是说，能合成抗生素的细菌必然对该抗生素具有耐药性。抗生素的分泌，以及对抗生素耐药性，是细菌生命活动中的自然现象。
03 未雨绸缪：预测新型耐药性
如今抗生素耐药性愈发普遍，让科学家们苦恼不已。未来可能会出现的耐药性类型，我们能预测吗？这个问题很复杂，必须监测流行的菌株、分析其基因组才能得知答案。
具体而言，基因组分析一般指对具有非典型耐药性特质的细菌进行基因测序。如果耐药性基因在基因组里找不到，研究者则会分析该物种的进化史，或采取其他方式，试图解释该机制。理解机制的成因，理论上有利于预测新抗体的出现。然而，新的耐药性机制很罕见，而且发现的速度越来越快。世卫组织有一个全球抗微生物药物耐药性和使用监测系统 （GLASS），专门负责在低收入国家监测是否出现具有抗生素耐药性细菌。
法国当前正通过“未来投资计划”开发一个名为ABRomics的抗生素耐药性细菌基因组数据库，汇聚国内发现的所有常见和罕见的耐药性机制，并实时监测它们的变化和传播。全球各地许多国家都有类似的数据库，旨在预测难以治疗的菌株的出现。
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